他汀類藥物對(duì)社區(qū)獲得性肺炎死亡風(fēng)險(xiǎn)影響的流行病學(xué)研究

蘇菊蕓 鄧慧聰 嚴(yán)小玲

廣東省懷集縣人民醫(yī)院，廣東懷集 526400

社區(qū)獲得性肺炎是臨床較常見(jiàn)的疾病之一，該病發(fā)病較急，很容易伴發(fā)炎性反應(yīng)綜合征，而且初始抗菌藥物的選取也會(huì)影響預(yù)后[1-2]。他汀類藥能降低血液低密度脂蛋白的水平。既然他汀類藥物具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫，甚至有抑制多種病原體繁殖等作用[3]，那它能否作為通過(guò)對(duì)機(jī)體的免疫作用進(jìn)行調(diào)節(jié)或者抑制病原體繁殖，進(jìn)而更好地改善社區(qū)獲得性肺炎患者的預(yù)后呢？本研究選取首次住院的40歲以上中老年患者589例作為研究對(duì)象，詳細(xì)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共收集研究對(duì)象616例，經(jīng)核查剔除不合格或重復(fù)者18例，最后納入合格的研究對(duì)象有589例，回顧其臨床資料，使用他汀類藥物220例作為暴露組，未使用他汀369例作為對(duì)照組。兩組患者在其他基礎(chǔ)疾病中COPD（慢性阻塞性肺疾?。?、腎臟疾病、腫瘤無(wú)轉(zhuǎn)移、肝硬化均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有病例資料均來(lái)源懷集縣人民醫(yī)院病歷與檔案系統(tǒng)，入院診斷均為肺炎或者肺部感染（依據(jù)ICD-9編碼480–487或 ICD-10編碼J10-J18， J98.414）并符合《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》中關(guān)于各種病原體引起的肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡超過(guò)40歲；肺炎或肺部感染患者；經(jīng)胸部X線、透視等檢查確診；符合社區(qū)獲得性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦或哺乳期婦女；HIV感染史；近三個(gè)月曾服用化療藥的患者；長(zhǎng)期服用免疫抑制劑及其他相關(guān)的免疫缺陷疾病患者；住院當(dāng)天轉(zhuǎn)院或死亡病例。

表1 他汀類藥物對(duì)結(jié)局的影響的多元COX回歸結(jié)果

1.3 方法

自制調(diào)查問(wèn)卷，問(wèn)卷調(diào)查內(nèi)容參照國(guó)外相關(guān)研究。使用方便抽樣的方法，收集懷集縣人民醫(yī)院在2009年4月～2015年9月期間因社區(qū)獲得細(xì)菌性肺炎入院的中老年患者資料，由經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的調(diào)查員對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象的病歷資料進(jìn)行查閱，并對(duì)問(wèn)卷內(nèi)容進(jìn)行逐一填寫[6]。重測(cè)信度組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）為0.988，組間信度ICC為0.959。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究選取SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計(jì)量資料用（x±s）表示，展開(kāi)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，展開(kāi)χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析；P＜0.05表示對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Logistic回歸分析

本研究通過(guò)采用單因素非條件Logistic回歸對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行分析，按照α=0.05水準(zhǔn)，選擇出對(duì)結(jié)局有影響且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸方程進(jìn)行分析。將所有變量分別進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡（RR：1.06，95%CI：1.04 ～ 1.07）、 飲 酒 史（RR：0.46，95%CI：0.23 ～ 0.94）、高 血 壓（RR：1.43，95%CI：1.09～ 1.88）、腫瘤（RR：1.72，95%CI：1.18～ 2.50）、冠心?。≧R：1.76，95%CI：1.18 ～ 2.61）、心功能不全 /心衰（RR：4.154，95%CI：2.99 ～ 5.77）、腎功能不全 /腎衰（RR：2.55，95%CI：1.84 ～ 3.56）、使用糖皮質(zhì)激素（RR：4.33，95%CI：3.31～ 5.67）為院內(nèi)30d死亡率的影響因素。

將一般情況、合并疾病、用藥情況中P＜0.05的各混雜因素直接進(jìn)入法全部納入模型，將通過(guò)單因素Logistic回歸分析篩選出的影響30d死亡的因素以逐步法（向前：條件）納入模型中，以30d病死率作為結(jié)局指標(biāo)，進(jìn)行多因素Logistic回歸，肺炎住院患者中，校正年齡、高血壓、糖皮質(zhì)激素使用情況等混雜因素后，與未服用他汀類藥物組相比，服用他汀類藥物降低肺炎住院患者的30d死亡風(fēng)險(xiǎn)，ARR值為0.510（95%CI：0.31～0.84），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）。本研究按嚴(yán)重程度進(jìn)行分層分析來(lái)探討他汀類藥物對(duì)CAP患者住院30d病死率的影響，經(jīng)過(guò)多因素Logistic回歸模型調(diào)整上述相同的混雜因素和影響因素后，結(jié)果顯示按重癥肺炎分層，重癥肺炎的RR值為0.46（95%CI：0.23～0.91），而非重癥肺炎的RR值為041（95%CI：0.15～1.07）。

2.2 他汀類藥物對(duì)結(jié)局的影響的多元COX回歸結(jié)果分析

根據(jù)單因素Cox回歸分析得出住院時(shí)長(zhǎng)、年齡、CCI得分、充血性心衰、糖尿病無(wú)器官損害、腎臟疾病、血癌、惡性腫瘤、使用糖皮質(zhì)激素、使用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)給、導(dǎo)尿管、鈣補(bǔ)給對(duì)30d病死率有顯著影響，P＜0.05。把根據(jù)專業(yè)知識(shí)判斷有影響的因素以及兩組間有差異的變量，先后納入到多因素Cox回歸方程中，采用直接進(jìn)入法進(jìn)行分析，生存時(shí)間為住院后30d，結(jié)局為死亡，結(jié)果如下：最后納入方程的變量有年齡、婚姻、吸煙、飲酒、心肌梗死、充血性心衰、外周血管疾病、腦血管疾病、糖尿病無(wú)器官損害、糖尿病器官損害、COPD、腎臟疾病、腫瘤無(wú)轉(zhuǎn)移、抗生素使用、糖皮質(zhì)激素使用、β阻滯劑、ACEI、小劑量阿司匹林、Nsaids、Arb、他汀類藥物。他汀類藥物未經(jīng)調(diào)整的30d病死率的風(fēng)險(xiǎn)值為0.417（95%CI：0.153 ～ 1.142），經(jīng)過(guò)調(diào)整后為 0.322（95%CI：0.111 ～ 0.940，P ＜ 0.038）。結(jié)果見(jiàn)表 1。

3 討論

社區(qū)獲得性肺炎的治療主要依賴各種常見(jiàn)的抗生素，包括青霉素類、頭孢菌素類、新氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類藥等[7-8]。對(duì)于慢性阻塞性肺病（COPD）的患者和未產(chǎn)生耐藥性的患者，一般使用青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類藥等[9-10]。他汀類藥能夠發(fā)揮顯著的抗炎癥效果，還能穩(wěn)定患者冠狀動(dòng)脈的粥樣斑塊，降低機(jī)體的各項(xiàng)血脂水平[11]。除此之外，冠心病患者口服他汀類藥之后，能夠?qū)ρ“宓木奂l(fā)揮一致作用，從而對(duì)血管的內(nèi)皮功能以及血栓形成等發(fā)揮顯著效果[12-13]。

他汀類藥物對(duì)肺炎預(yù)后的改善可能發(fā)揮了最直接的作用，能抑制病原體的繁殖、生長(zhǎng)。辛伐他汀和氟伐他汀可抑制金黃色葡萄球菌及腸球菌的繁殖還有研究證明洛伐他汀不僅可減少巨噬細(xì)胞培養(yǎng)的鼠傷寒沙門氏菌的細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)，還可減少Ⅰ型人類免疫缺陷病毒的病毒載量，提高急性感或慢性感染患者體內(nèi)的CD4細(xì)胞數(shù)量。體外研究表明，他汀類藥物與干擾素等聯(lián)合使用時(shí)，具有抗丙肝病毒的作用，以及抑制呼吸道合胞病毒的復(fù)制。本次研究結(jié)果表明，進(jìn)行多因素Logistic回歸。有研究表明，超過(guò)75%的因肺炎死亡的患者都是在診斷30d內(nèi)，若診斷時(shí)間超過(guò)45d，則死亡原因很可能是因肺炎相關(guān)的并發(fā)癥引起的。因此，本研究的結(jié)局也主要采用院內(nèi)30d病死率，隨訪部分則能加了90d病死率，作為一個(gè)較長(zhǎng)期的觀察指標(biāo)。國(guó)外的研究設(shè)定的結(jié)局主要采用入院后30d病死率，還有入院后90d病死率、6個(gè)月內(nèi)全死因病死率等。某項(xiàng)研究的研究結(jié)果顯示他汀類藥物可以有效降低社區(qū)獲得性肺炎患者入院后30d內(nèi)的死亡率（校正OR：0.46，95% CI：0.25 ～ 0.85，P=0.01）。結(jié)果表明，肺炎住院患者中，校正年齡、高血壓、糖皮質(zhì)激素使用情況等混雜因素后，與未服用他汀類藥物組相比，服用他汀類藥物降低肺炎住院患者的30d死亡風(fēng)險(xiǎn)，ARR 值為 0.510（95%CI：0.31～ 0.84），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）。這提示，給予他汀類藥物?？捎行Ы档头窝鬃≡夯颊叩?0d死亡風(fēng)險(xiǎn)。作用機(jī)制在于：汀類藥物可通過(guò)抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶來(lái)阻斷阻斷甲羥戊酸途徑，從而影響免疫細(xì)胞對(duì)病原微生物的識(shí)別以及發(fā)揮抗炎等多效性作用[14]。另外，他汀類藥物對(duì)肺炎預(yù)后的改善可能發(fā)揮了最直接的作用，能抑制病原體的繁殖、生長(zhǎng)。辛伐他汀和氟伐他汀可抑制金黃色葡萄球菌及腸球菌的繁殖[15]。然而，他汀類藥物的副作用不容忽視，盡管他汀類藥物已被證實(shí)對(duì)于大多數(shù)人是安全的。重癥肺炎患者因抗生素等藥物治療以及炎癥刺激會(huì)使肝功能改變或損傷，他汀類藥物則可能會(huì)加重肺炎患者的肝功能異常。對(duì)于肺炎患者肌酶異常也是很常見(jiàn)的，因此在重癥肺炎患者中應(yīng)用他汀類藥物則更需要謹(jǐn)慎，這也是本研究應(yīng)該在下一步注意深入了解的。另外，本次研究中，年齡、飲酒史、高血壓、使用糖皮質(zhì)激素等因素均為院內(nèi)30d死亡率的影響因素。其中，性別、年齡等是常見(jiàn)的影響肺炎發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)因素，也是混雜因素。本研究中男性占57.6%，女性占42.4%，男女性別比為1.36∶1，說(shuō)明中老年男性比女性更易患社區(qū)獲得性肺炎，國(guó)外大部分相似的回顧性隊(duì)列研究中同樣男性比女性易患CAP或者肺部感染疾病。這一情況可能與男性長(zhǎng)期的生活習(xí)慣和工作環(huán)境有關(guān)，如抽煙、惡劣的工作環(huán)境、重體力勞動(dòng)等使中老年男性的身體狀況相對(duì)較差，免疫力較低而更容易受到感染。

綜上所述，年齡、飲酒史、高血壓、使用糖皮質(zhì)激素等因素均為院內(nèi)30d死亡率的影響因素。另外，給予他汀類藥物?？捎行Ы档头窝鬃≡翰∪说?0d死亡風(fēng)險(xiǎn)。

[1] 蘇卉， 李碧青， 郭中敏，等. 他汀類藥物對(duì)社區(qū)獲得細(xì)菌性肺炎預(yù)后影響的研究[J]. 熱帶醫(yī)學(xué)雜志， 2015， 15（4）：437-440.

[2] 趙鳴武. 社區(qū)獲得性肺炎的抗菌藥物治療[J]. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析， 2014，7（8）：689-690.

[3] 劉玥， 李青. 社區(qū)獲得性肺炎診治中值得關(guān)注的問(wèn)題 [J]. 國(guó)際呼吸雜志， 2013， 33（22）：1744-1747.

[4] 龔健仁. 一起學(xué)校社區(qū)獲得性肺炎暴發(fā)疫情的流行病學(xué)分析 [J]. 中國(guó)學(xué)校衛(wèi)生， 2014， 35（8）：1251-1253.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì). 中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2016， 39（4）：241-242.

[6] 李海珍. 阿奇霉素與左氧氟沙星治療社區(qū)獲得性肺炎的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[J].江西醫(yī)藥， 2015，7（3）：252-253.

[7] 張利芳， 徐藍(lán). 社區(qū)獲得性肺炎兩種治療方案的成本-效果分析 [J]. 藥學(xué)實(shí)踐雜志， 2014，8（4）：315-317.

[8] 張繼翱， 李家瑞， 張宇. 社區(qū)獲得性肺炎抗菌藥物治療的臨床觀察 [J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志， 2014， 24（2）：347-348.

[9] 符沙沙， 歐宗興. 大環(huán)內(nèi)酯類藥物預(yù)防慢性阻塞性肺疾病急性加重的研究進(jìn)展[J]. 海南醫(yī)學(xué)， 2013， 24（1）：114-116.

[10] 馬慧軒， 徐保平， 申阿東. 兒童社區(qū)獲得性肺炎流行病學(xué)和病原學(xué)研究進(jìn)展[J]. 標(biāo)記免疫分析與臨床，2015， 22（9）：936-939.

[11] 劉或展， 劉學(xué)東， 曲彥. 青島地區(qū)社區(qū)獲得性肺炎病原體流行病學(xué)研究及病原學(xué)分析[J]. 重慶醫(yī)學(xué)，2017，7（A01）：62-66.

[12] 黃嘉煒， 肖琴， 吳建勇，等. 廣州市中老年社區(qū)獲得性肺炎住院患者特征及住院時(shí)長(zhǎng)的影響因素研究[J]. 中華流行病學(xué)雜志， 2017， 38（4）：542-546.

[13] 王曉如， 李善群. 125例基層醫(yī)院老年社區(qū)獲得性肺炎患者住院期間死亡影響因素分析[J]. 復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2015， 42（6）：764-770.

[14] 劉雅芬， 高燕. 成人社區(qū)獲得性肺炎病原流行病學(xué)及診斷研究進(jìn)展[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2013， 93（4）：317-319.

[15] 岳陽(yáng)， 董玉瑩， 于芝穎. 抗甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌和耐萬(wàn)古霉素腸球菌藥物的臨床研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥雜志， 2010，6（13）：1131-1136.