胸腺肽a1聯(lián)合化療對晚期卵巢癌患者細(xì)胞免疫功能的影響

戴明+楊清蓉+鐘華成+羅建文+陳旭蘭

[摘要] 目的 探討胸腺肽α1聯(lián)合化療對晚期卵巢癌患者細(xì)胞免疫功能的影響。方法 方便選取2013年6月—2016年12月在廈門市中醫(yī)院腫瘤科收治的52例卵巢癌患者隨機(jī)分為兩組，對照組采用紫杉醇+順鉑常規(guī)化療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用胸腺肽α1。比較兩組療效、不良反應(yīng)，化療前后血清CRP及外周血NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群變化。結(jié)果 兩組總有效率分別為73.1%和65.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；但觀察組骨髓抑制嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組34.6% vs 69.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?；熀髢山MCRP分別為（18.64±9.23）和（29.71±9.55），均低于化療前，且觀察組低于對照組；而CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞活性分別為（76.98±4.63）%，（37.45±2.60）%，（1.66±0.10），（16.86±2.40）%，均高于化療前，且觀察組明顯高于對照組。結(jié)論 胸腺肽α1聯(lián)合化療可增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，減輕化療不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 胸腺肽；卵巢癌；紫杉醇；順鉑；細(xì)胞免疫

[中圖分類號] R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）12（c）-0117-03

[Abstract] Objective This paper tries to observe the effect of thymosin α1 combined with chemotherapy on cellular immune function in patients with advanced ovarian cancer. Methods A total of 52 patients with ovarian cancer hospitalized in oncology department in this hospital from June 2013 to December 2016 were convenient selected and randomly divided into two groups. The control group received conventional chemotherapy with paclitaxel plus cisplatin. The observation group was treated with thymosin α1 on the basis of the control group. The effects and adverse reactions of the two groups were compared， and the changes of serum CRP， NK cells and T lymphocyte subsets in peripheral blood before and after chemotherapy were compared. Results The total effective rate was 73.1% and 65.4% in both groups the difference was statistically significant（P>0.05）. However， the incidence of serious adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group（34.6% vs 69.2%），the difference with significant difference（P<0.05）. The CRP levels of two groups after chemotherapy were （18.64±9.23） and （29.71±9.55）， respectively， which were lower than those before chemotherapy and lower than those of the control group. The activities of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ and NK cells were （76.98±4.63）% and （37.45±2.60）%， （1.66±0.10）， （16.86±2.40）%， respectively， which were higher than before chemotherapy， and the observation group was significantly higher than the control group. Conclusion Thymosin α1 combined with chemotherapy can enhance the bodys cellular immune function， reduce chemotherapy adverse reactions.

[Key words] Thymosin； Ovarian cancer； Paclitaxel； Cisplatin； Cell immunity

卵巢癌起病隱匿，約75%的患者確診時(shí)病屬晚期（Ⅲ-Ⅳ期）?；熓侵型砥诼殉舶┚C合治療的重要手段，其抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也導(dǎo)致肝腎功能損害、骨髓抑制等副作用，影響后續(xù)治療。馮勤梅等[1]認(rèn)為化療后患者體內(nèi)的免疫抑制暫時(shí)逆轉(zhuǎn)，可能形成一個(gè)實(shí)施免疫治療的“最佳窗口期”。圍化療期聯(lián)合生物免疫調(diào)節(jié)劑有望改善人體免疫機(jī)能，提供持久、有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。該研究方便選取2013年6月—2016年12月收治的52例旨在探討胸腺肽α1聯(lián)合化療對上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer）患者總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率及細(xì)胞免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院收治的上皮性卵巢癌患者52例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期標(biāo)準(zhǔn)，均為Ⅲ期（或）Ⅳ期卵巢癌，經(jīng)病理學(xué)檢查確診，排除轉(zhuǎn)移性或其他部位腫瘤；②均無手術(shù)指征或經(jīng)姑息術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，無化療禁忌證；③卡氏評分（Karnofsky performance status，KPS）均≥70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；④均完成預(yù)定療程；⑤研究實(shí)施前均簽署知情同意書，研究方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的全身性疾病或肝腎功能嚴(yán)重受損者；②合并嚴(yán)重感染者；③對該研究藥物具有嚴(yán)重不耐受反應(yīng)的患者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各26例，觀察組平均年齡（58.92±7.5）歲對照組平均年齡（58.50±6.72）歲，兩組患者一般資料間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 主要設(shè)備與藥品

流式細(xì)胞儀（BECKMAN COULTER NaviosTM AY 37132）。紫杉醇（進(jìn)口藥品注冊證號H20150350）150 mg/m2，靜滴，d1；順鉑（國藥準(zhǔn)字H20040813）70mg/m2，靜滴，d1；注射用胸腺法新（國藥準(zhǔn)字H2010320）。兩組均接受兩周期紫杉醇+順鉑化療，21 d為一個(gè)周期，其中觀察組聯(lián)合胸腺法新（1.6 mg，皮下注射，2次/周）。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評價(jià) 參照《實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）版本1.1》[2]，分為完全緩解（complete response，CR）：所有目標(biāo)病灶消失，無新增病灶，且至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）：目標(biāo)病灶最長徑之和與基線狀態(tài)相比，至少減小30%，并至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤最大徑總和縮小但未達(dá)PR，或增加但未達(dá)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；PD：腫瘤最大徑總和超過20%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR）/總例數(shù)×100.0%。

1.3.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)發(fā)生率采用抗癌藥物毒性反應(yīng)分級[3]比較兩組治療過程中出現(xiàn)的近期不良反應(yīng)，其中Ⅲ-Ⅳ度為嚴(yán)重不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率=（Ⅲ+Ⅳ度）/總例數(shù)×100.0%。

1.3.3 免疫功能 免疫功能指標(biāo)檢測并比較兩組化療前后血清CRP水平及外周血CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞及自然殺傷（NK）細(xì)胞所占的比值，評估兩組治療前后細(xì)胞免疫功能的變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療總有效率比較顯示

觀察組治療總有效率為73.1%，對照組為65.4%，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組在骨髓抑制的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為34.6%，明顯低于對照組的69.2%（P<0.05），兩組在胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.3 治療前后兩組外周血CRP及T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞百分率比較

治療前兩組外周血CRP、T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞百分率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組CRP值均下降，且觀察組較對照組低，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞百分率較治療前均升高，且觀察組明顯高于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而CD8+T細(xì)胞活性較治療前下降，且對照組降幅較觀察組小，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

紫杉醇聯(lián)合順鉑是目前卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，其有效率高達(dá)70%。胸腺法新主要活性成分是由28個(gè)氨基酸組成的胸腺肽α1，能刺激免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)淋巴細(xì)胞分化、成熟，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能[4]。該研究結(jié)果顯示，經(jīng)過兩周期化療后大部分患者腫瘤負(fù)荷明顯減輕，兩組在總有效率的比較上無差異，但觀察組骨髓抑制的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率僅為34.6%，遠(yuǎn)低于后者的69.2%（P<0.05）。與王英禹等[5]的結(jié)論基本相似，即胸腺肽α1刺激骨髓粒細(xì)胞生成并入血，增加外周血白細(xì)胞數(shù)量。同時(shí)它還具有減輕化療應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)整機(jī)體免疫狀態(tài)（如：阻止特異性免疫細(xì)胞凋亡、對CRP等炎癥因子水平的調(diào)節(jié)……）的作用。程峰[6]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌組CRP值顯著高于對照組，晚期卵巢癌組CRP值顯著高于早期組，CRP水平的高低與卵巢癌病程進(jìn)展密切相關(guān)。該研究中，治療后兩組血清CRP較治療前均明顯下降，觀察組顯著優(yōu)于對照組（18.64±9.23） vs （29.71±9.55）（P<0.05），說明胸腺肽α1聯(lián)合化療在降低卵巢癌CRP水平方面有協(xié)同作用，原因在于增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，抑制促炎因子分泌。

NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞亞群在腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)中具有重要地位。其中NK細(xì)胞無需和腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原結(jié)合，直接通過細(xì)胞毒性因子和穿孔素的釋放和產(chǎn)生殺傷抗原分子表達(dá)低下及缺失的腫瘤細(xì)胞。CD3+T細(xì)胞反映的是機(jī)體總的細(xì)胞免疫狀態(tài)，具有增強(qiáng)NK細(xì)胞活性的功能。CD4+T細(xì)胞作為輔助性T細(xì)胞，通過產(chǎn)生IL-2、TNF等淋巴因子或B細(xì)胞輔助效應(yīng)加強(qiáng)抗腫瘤作用；CD8+T細(xì)胞則抑制機(jī)體免疫應(yīng)答。CD4+/CD8+則以保持動態(tài)平衡的方式來維持機(jī)體細(xì)胞免疫功能的穩(wěn)定，其比值降低意味著腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)升高，預(yù)后不良[7-9]。該研究比較發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞所占比值均明顯高于治療前，且觀察組明顯較對照組高（P<0.05），而CD8+比值則低于治療前，且觀察組低于對照組（22.59±1.93） vs （25.25±1.84）（P<0.05），提示胸腺肽α1聯(lián)合化療弱化了腫瘤所致的免疫抑制，顯著提高患者細(xì)胞免疫功能，充分發(fā)揮化療藥控制腫瘤細(xì)胞的作用。這與馮訪梅等[10]研究結(jié)論一致，即惡性腫瘤患者經(jīng)化療后，其細(xì)胞免疫水平得到有效改善?，F(xiàn)在越來越多的研究認(rèn)為：免疫化療的聯(lián)合不僅逆轉(zhuǎn)腫瘤所致的免疫抑制，上調(diào)免疫應(yīng)答以增強(qiáng)腫瘤殺傷效應(yīng)，而且減輕化療不良反應(yīng)，降低腫瘤細(xì)胞耐藥性的發(fā)生。endprint

綜上所述，胸腺肽α1聯(lián)合化療具有協(xié)同作用，能顯著降低化療不良反應(yīng)及CRP水平，抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，提高T淋巴細(xì)胞亞群水平，改善患者機(jī)體免疫功能，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2017-10-22）endprint