外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療男性雄激素性禿發(fā)的Meta分析

張樹丹+李琪

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價(jià)外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療男性雄激素性禿發(fā)（AGA）的療效和安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、WF、CNKI和VIP數(shù)據(jù)庫建庫至2017年3月20日關(guān)于外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療AGA的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）和臨床對照試驗(yàn)（CCT），并對全部納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行追溯，由兩位評價(jià)者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和評價(jià)，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 共納入7篇文獻(xiàn)，共1786例患者，經(jīng)Meta分析表明：治療3個月后，聯(lián)合治療組對AGA療效優(yōu)于米諾地爾組（OR = 1.95，95%CI：1.37～2.76，P = 0.0002）和非那雄胺組（OR = 2.30，95%CI：1.64～3.23，P < 0.000 01）。治療6個月后，聯(lián)合治療組對AGA療效優(yōu)于米諾地爾組（OR = 2.20，95%CI：1.26～3.84，P = 0.005）和非那雄胺組（OR = 2.50，95%CI：1.46～4.30，P = 0.0009）。治療12個月后，聯(lián)合治療組對AGA療效優(yōu)于米諾地爾組（OR = 6.83，95%CI：2.92～15.99，P < 0.000 01）和非那雄胺組（OR = 2.77，95%CI：1.77～4.32，P < 0.000 01）。各組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。 結(jié)論 外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療效果顯著，安全性較好。

[關(guān)鍵詞] 米諾地爾；非那雄胺；雄激素性禿發(fā)；Meta分析

[中圖分類號] R758.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）01（a）-0109-06

[Abstract] Objective To review systematically the curative effect and safety of combined treatment with oral Finasteride and topical Minoxidil in male androgenetic alopecia （AGA）. Methods The databases of PubMed， EMbase， Cochrane Library， CBM， WanFang， CNKI and VIP were retrieved for collecting RCT and CCT about combined treatment with oral Finasteride and topical Minoxidil in AGA before March 20th 2017， and reference lists were also searched. According to the inclusion and exclusion criteria， two reviewers screened and assessed independently the potential studies， and then the data was extracted. The data was given a Meta-analysis by using RevMan 5.3 software. Results Seven study articles were included， involving 1786 patients. The Meta-analysis showed： after 3 months of treatment， the clinical curative effect of the combination group in treating AGA was better than the Minoxidil group （OR = 1.95， 95%CI： 1.37-2.76， P = 0.0002） and the Finasteride group （OR = 2.30， 95%CI： 1.64-3.23， P < 0.000 01）. After 6 months of treatment， the clinical curative effect of the combination group in treating AGA was better than the Minoxidil group （OR = 2.20， 95%CI： 1.26-3.84， P = 0.005） and the Finasteride group （OR = 2.50， 95%CI： 1.46-4.30， P = 0.0009）. After 12 months of treatment， the clinical curative effect of the combination group in treating AGA was better than the Minoxidil group （OR = 6.83， 95%CI： 2.92-15.99， P < 0.000 01） and the Finasteride group （OR = 2.77， 95%CI： 1.77-4.32， P < 0.000 01）. There were no serious adverse reactions in each group. Conclusion The combination treatment of Finasteride and topical Minoxidil has significant curative effect， and the safety is good.

[Key words] Minoxidil； Finasteride； Androgenetic alopecia； AGA； Meta-analysisendprint

雄激素性禿發(fā)（androgenetic alopecia，AGA）又稱男性型禿發(fā)[1]，多與遺傳因素有關(guān)[2]，被全世界的皮膚病醫(yī)生認(rèn)為是臨床上最為難治的頑癥之一，其特點(diǎn)是進(jìn)行性脫發(fā)，特別是中央頭皮受到的影響最為嚴(yán)重[3]。它始于青春期，嚴(yán)重影響著人們的身心健康，尤其是自尊心。然而相對于AGA的高患病率，被批準(zhǔn)的治療方案卻是有限的。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于AGA治療的藥物只有非那雄胺和米諾地爾。本研究旨在系統(tǒng)評價(jià)外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療AGA的效果和安全性，為外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療AGA提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①語言：中文或英文。②研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）或臨床對照試驗(yàn)（CCT）。③研究對象：臨床確診為AGA。④干預(yù)措施：米諾地爾與非那雄胺聯(lián)合治療。⑤對照：米諾地爾或非那雄胺單藥治療。⑥結(jié)局指標(biāo)：根據(jù)Hamilton分級方法，采用毛發(fā)全局照相對結(jié)局進(jìn)行分級和評分。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：普通綜述、專家意見或評論、個案報(bào)道等。②研究對象：動物實(shí)驗(yàn)或體外實(shí)驗(yàn)。③未完成或終止的試驗(yàn)研究。④無關(guān)文獻(xiàn)，對于重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)，僅保留最新、樣本量最大且信息最全面的一篇。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、WF、CNKI和VIP數(shù)據(jù)庫，起止時(shí)間均為建庫至2017年3月20日。中文檢索詞：米諾地爾、非那雄胺；英文檢索詞：finasteride、minoxidil、AGA、androgenetic alopecia、male androgenetic alopecia、pattern hair loss、male pattern hair loss。同時(shí)追溯檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以防漏檢。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由兩位評價(jià)者獨(dú)立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，必要時(shí)聯(lián)系原文作者索取詳實(shí)資料，或通過clinicaltrial.gov等網(wǎng)站獲取相關(guān)信息進(jìn)行補(bǔ)充，如有分歧，通過協(xié)商確定，協(xié)商不成由第三方仲裁確定。

1.4 質(zhì)量評價(jià)

應(yīng)用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。評價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)分配方法；②分配方案隱藏；③對患者和主要研究人員采用盲法；④對結(jié)局評價(jià)者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)道研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。評價(jià)等級包括：①低風(fēng)險(xiǎn)；②不清楚；③高風(fēng)險(xiǎn)。所有文獻(xiàn)的篩選及質(zhì)量評價(jià)均由雙人按如上標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立執(zhí)行，如有分歧，通過協(xié)商確定，協(xié)商不成由第三方仲裁確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若無異質(zhì)性（P≥0.10，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析或進(jìn)行亞組分析。對異質(zhì)性過大不能進(jìn)行Meta分析或無法尋找數(shù)據(jù)來源的資料僅采用描述性分析。采用比值比（OR）合并統(tǒng)計(jì)量。置信區(qū)間為95%。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照檢索策略共檢出文獻(xiàn)183篇，其中CNK I64篇，WF 12篇，CBM 28篇，VIP 23篇，PubMed 10篇、EMbase 38篇、Cochrane Library 8篇。經(jīng)查重處理后獲得76篇文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)題錄和摘要排除文獻(xiàn)66篇，閱讀全文后因缺少原始數(shù)據(jù)[4]、干預(yù)措施不符[5]、研究對象不符[6]各排除文獻(xiàn)1篇，最終納人7篇文獻(xiàn)，其中核心期刊3篇[9-11]，國家級期刊1篇[8]，省級期刊1篇[12]，英文期刊2篇[7，13]，合計(jì)1786例患者，年齡17～65歲。納入文獻(xiàn)的基本特征詳見表1。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

①隨機(jī)分配方法：納入研究2篇[9，13-16]應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法實(shí)施隨機(jī)，評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)；2篇[7，12]提及隨機(jī)分組，但未描述隨機(jī)分配的方法，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明；2篇[10-11]未提及是否隨機(jī)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明；1篇[8]按接受方式分三組，評價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。②分配方案隱藏：納入研究均為開放性研究，評價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。③對患者和主要研究人員采用盲法：納入研究均未實(shí)施盲法，但系統(tǒng)評價(jià)員判斷結(jié)局不太可能受到缺乏盲法的影響，評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。④對結(jié)局評價(jià)者采用盲法：納入研究均未對結(jié)局評價(jià)者采用盲法，但系統(tǒng)評價(jià)員判斷結(jié)局不太可能受到缺乏盲法的影響，評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：納入研究無缺失數(shù)據(jù)或缺失比例不足以影響預(yù)評估干預(yù)效應(yīng)，評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。⑥選擇性報(bào)道研究結(jié)果：納入研究均無選擇性報(bào)道研究結(jié)果，評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。⑦其他偏倚來源：納入研究均未引入其他來源的偏倚，評價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 聯(lián)合治療組與米諾地爾組臨床療效比較的Meta分析結(jié)果

納入的7項(xiàng)研究均報(bào)道了聯(lián)合療效與單用米諾地爾療效。其中3項(xiàng)研究[9-16]報(bào)道了3個月的療效評價(jià)，3項(xiàng)研究[9-11]報(bào)道了6個月的療效評價(jià)，6項(xiàng)研究[7-9，11-16]報(bào)道了12個月的療效評價(jià)。

2.3.1 聯(lián)合治療組與米諾地爾組3個月臨床療效比較的Meta分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2 = 1.58，P = 0.45，I2 = 0%，表明納入研究無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。聯(lián)合治療組總有效率為60.1%（167/278），米諾地爾組總有效率為44.5%（114/256），兩組3個月臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.95，95%CI：1.37～2.76，P = 0.0002）（圖1），聯(lián)合治療組對AGA臨床療效優(yōu)于米諾地爾組。

2.3.2 聯(lián)合治療組與米諾地爾組6個月臨床療效比較的Meta分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2 = 3.81，P = 0.15，I2 = 48%，表明納入研究無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。聯(lián)合治療組總有效率為88.0%（176/200），米諾地爾組總有效率為73.2%（120/164），兩組6個月臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 2.20，95%CI：1.26～3.84，P = 0.005）（圖2），聯(lián)合治療組對AGA臨床療效優(yōu)于米諾地爾組。endprint

2.3.3 聯(lián)合治療組與米諾地爾組12個月臨床療效比較的Meta分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2 = 10.04，P = 0.07，I2 = 50%，表明納入研究存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。聯(lián)合治療組總有效率為95.8%（451/471），米諾地爾組總有效率為76.1%（315/414），兩組12個月臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 6.83，95%CI：2.92～15.99，P < 0.000 01）（圖3），聯(lián)合治療組對AGA臨床療效優(yōu)于米諾地爾組。

2.4 聯(lián)合治療組與非那雄胺組臨床療效比較的Meta分析結(jié)果

納入的7項(xiàng)研究均報(bào)道了聯(lián)合療效與單用非那雄胺療效。其中3項(xiàng)研究[9-16]報(bào)道了3個月的療效評價(jià)，3項(xiàng)研究[9-11]報(bào)道了6個月的療效評價(jià)，6項(xiàng)研究[7-9，11-16]報(bào)道了12個月的療效評價(jià)。

2.4.1 聯(lián)合治療組與非那雄胺組比較3個月臨床療效的Meta分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2 = 2.14，P = 0.34，I2 = 6%，表明納入研究無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。聯(lián)合治療組總有效率為60.1%（167/278），非那雄胺組總有效率為39.5%（111/281），兩組3個月臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 2.30，95%CI：1.64～3.23，P < 0.000 01）（圖4），聯(lián)合治療組對AGA臨床療效優(yōu)于非那雄胺組。

2.4.2 聯(lián)合治療組與非那雄胺組比較6個月臨床療效的Meta分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2 = 2.38，P = 0.30，I2 = 16%，表明納入研究無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。聯(lián)合治療組總有效率為88.0%（176/200），非那雄胺組總有效率為78.2%（212/271），兩組6個月臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 2.50，95%CI：1.46～4.30，P = 0.0009）（圖5），聯(lián)合治療組對AGA臨床療效優(yōu)于非那雄胺組。

2.4.3 聯(lián)合治療組與非那雄胺組12個月臨床療效比較的Meta分析 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：χ2 = 3.15，P = 0.68，I2 = 0%，表明納入研究無異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量。聯(lián)合治療組總有效率為93.6%（441/471）， 非那雄胺組總有效率為84.5%（425/503），兩組12個月臨床療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 2.77，95%CI：1.77～4.32，P < 0.000 01）（圖6），聯(lián)合治療組對AGA臨床療效優(yōu)于非那雄胺組。其中一項(xiàng)研究[12]非那雄胺用法用量為1 mg/次，2次/d，與其他研究（用法用量為1 mg/次，1次/d）不同，經(jīng)敏感性分析表明對結(jié)果未產(chǎn)生影響。

2.5 安全性評價(jià)

納入的7項(xiàng)研究中，1項(xiàng)未報(bào)道不良反應(yīng)，1項(xiàng)報(bào)道不詳，均不計(jì)入統(tǒng)計(jì)量；5項(xiàng)研究詳細(xì)報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，計(jì)入統(tǒng)計(jì)量。

2.5.1 口服非那雄胺者 包括聯(lián)合用藥者，共860例。6例（0.70%）出現(xiàn)性功能障礙，中斷治療后減輕；5例（0.58%）出現(xiàn)暫時(shí)性睪丸輕度脹痛，其中1例（0.12%）無法耐受而停止用藥。5例（0.58%）出現(xiàn)性欲減退，未停藥，停藥后恢復(fù)。2例（0.23%）治療期間出現(xiàn)右上腹疼痛，其中1例（0.12%）轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，停藥后癥狀消失，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。2例（0.23%）出現(xiàn)一過性頭昏，眼部不適，體檢未見異常，繼續(xù)用藥后癥狀消失。1例（0.12%）肝功能損害，在患者停藥后幾周內(nèi)恢復(fù)。

2.5.2 外用米諾地爾者 包括聯(lián)合用藥者，共717例。36例（5.02%）出現(xiàn)局部紅斑瘙癢，大多數(shù)癥狀是溫和的和可忍受的，停藥或經(jīng)抗過敏治療皮疹均消退，只有6例（0.84%）患者停止試驗(yàn)，部分好轉(zhuǎn)后出現(xiàn)色素沉著。30例（4.18%）出現(xiàn)面部、頸后、四肢等部位體毛增加，需注意避免接觸除頭皮以外的皮膚，通常不影響繼續(xù)用藥。12例（1.67%）訴頭皮屑較前增多。2例（0.28%）出現(xiàn)輕度血壓下降，其中1例（0.14%）心電圖顯示竇性心動過速。l例（0.14%）頭痛，停藥后癥狀消失。

3 討論

3.1 納入文獻(xiàn)的特征及質(zhì)量

本研究共納入文獻(xiàn)7篇，其中中文文獻(xiàn)5篇，英文文獻(xiàn)2篇，包括4篇RCT，3篇CCT。開始人數(shù)為1786例患者，結(jié)束人數(shù)為1760例患者，其中聯(lián)合治療組593例，米諾地爾組512例，非那雄胺組655例。納入研究均為開放性試驗(yàn)，盡管盲法程度不一，但不太可能影響系統(tǒng)評價(jià)員對結(jié)局的判斷。各個研究的隨訪的時(shí)間不盡相同，采取亞組分析。雖然各文獻(xiàn)療效等級判定標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，但對于有效和無效的判斷是一致的，因而對Mate分析結(jié)果無影響。

3.2 本研究的臨床意義及結(jié)果

AGA是一種由基因決定的漸進(jìn)性脫發(fā)，是男性最常見的脫發(fā)類型，嚴(yán)重影響著人們的身心健康。盡管目前有很多新的方法和手段可以用于AGA的治療，如手術(shù)、激光梳[18]、低光療法[19]等，但由于成本效果原因，藥物治療仍然是最常用的手段。然而到目前為止，只有米諾地爾和口服非那雄胺兩治療藥物通過美國食品藥物管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于AGA的治療[20]。對兩藥單用與聯(lián)合應(yīng)用的比較尚無系統(tǒng)評價(jià)，本研究旨在系統(tǒng)評價(jià)外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療AGA的療效和安全性，為外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療AGA提供相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。研究結(jié)果表明外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合應(yīng)用療效優(yōu)于兩藥分別單獨(dú)應(yīng)用，且3個月到12個月，療程越長療效越好。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向

納入的研究皆為開放性試驗(yàn)，盡管試驗(yàn)特點(diǎn)導(dǎo)致無法實(shí)施雙盲，但對結(jié)局評價(jià)者實(shí)施單盲有可能降低研究結(jié)論的偏倚。并非所有納入研究均對結(jié)局評價(jià)者實(shí)施了盲法，因此有可能導(dǎo)致測量偏倚。因各研究米諾地爾組治療濃度不盡相同，增加了各研究之間的異質(zhì)性。納入研究均為已發(fā)表文獻(xiàn)，可能漏檢陰性結(jié)果的抽屜文獻(xiàn)。因納入研究同質(zhì)性及樣本量限制，尚需開展高質(zhì)量的多中心、大樣本、隨機(jī)對照盲法試驗(yàn)對此結(jié)論進(jìn)一步論證，以為臨床提供更為可靠的證據(jù)。endprint

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（收稿日期：2017-09-18 本文編輯：任 念）endprint