不同中醫(yī)證型原發(fā)性肝癌患者中血小板參數(shù)的變化及意義

歐陽博慧+謝晴晴+唐健

[摘要] 目的 研究不同中醫(yī)證型原發(fā)性肝癌患者中血小板分布寬度（PDW）、血小板平均體積（MPV）水平的變化及意義。 方法 采用回顧性研究方法分析2013年1月～2016年12月廣西柳州市中醫(yī)醫(yī)院收治的155例原發(fā)性肝癌患者，根據(jù)中醫(yī)證型將其分為肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀、濕熱聚毒、肝郁脾虛四組，比較各組PDW、MPV的差異。 結(jié)果 原發(fā)性肝癌各中醫(yī)證型組中肝氣郁結(jié)組PDW較其余組明顯升高（P < 0.01），MPV較其余組明顯降低（P < 0.01）。肝郁脾虛組PDW較氣滯血瘀組、濕熱聚毒組升高（P < 0.01），MPV較其余三組均增高（P < 0.01）。 結(jié)論 PDW和MPV可作為原發(fā)性肝癌肝氣郁結(jié)和肝郁脾虛證型的重要參考指標。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性肝癌；中醫(yī)證型；血小板分布寬度；血小板平均體積

[中圖分類號] R256.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）01（a）-0102-04

[Abstract] Objective To studythe changes and significances of platelet distribution width（PDW）and mean platelet volume （MPV） in hepatocellular carcinoma （HCC） patients with different syndrome classified by traditional Chinese Medicine（TCM）. Methods A retrospective study was carried out to analyze the clinical data of 155 HCC patients from January 2013 to December 2016 in Liuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine. All patients was divided into four groups according to TCM syndrome： stagnation of liver-Qi， qi-stagnation and blood stasis， dampness and heat accumulation， stagnation of liver-Qi with deficiency of the spleen.The differences of PDW and MPV among different groups were analyzed. Results The level of PDW in stagnation of liver-Qi group were significantly higher than that of the other groups （P < 0.01）， however， the level of MPV in stagnation of liver-Qi group was significantly lower than that of the other groups （P < 0.01）. Compared with qi-stagnation and blood stasis and dampness and heat accumulation group， the level of PDW increased significantly in stagnation of liver-Qi with deficiency of the spleen group（P < 0.01）， and the level of MPV in the stagnation of liver-Qi with deficiency of the spleen group were significant higher than that of the other three groups （P < 0.01）. Conclusion The PDW and MPV can be used as important reference indexes for HCC patients with stagnation of liver-Qi and syndrome of stagnation of liver-Qi with deficiency of the spleen in primary

[Key words] Primary hepatocellular carcinoma；Syndrome types；Platelet distribution width；Mean platelet volume

肝癌是一種常見的惡性腫瘤，每年我國新發(fā)肝癌人數(shù)約占全球新發(fā)人數(shù)的一半[1]，已成為常見惡性腫瘤第4位及腫瘤致死病因第3位[2]。中醫(yī)沒有肝癌病名，其發(fā)生病機則是本虛標實，正氣不足，臟腑功能失調(diào)，氣滯血瘀、痰凝毒聚[3]。“證候”即證的外候，是指特定證所表現(xiàn)的、具有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀、體征等全部證據(jù)，是辨證論治的依據(jù)[4]。中西醫(yī)結(jié)合治療方法以辨證論治為核心，在控制癌瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移、縮小癌瘤體積及減毒等方面取得了良好的治療效果，成為原發(fā)性肝癌綜合治療的重要手段之一[5]。然而，原發(fā)性肝癌的中醫(yī)辨證分型尚無明確的統(tǒng)一標準，臨床各醫(yī)家對此存在爭議。近年來血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）、血小板體積（mean platelet volume，MPV）等血小板參數(shù)檢測指標已引起重視。PDW是反映血液內(nèi)血小板容積變異的參數(shù)，以測得的血小板體積大小的變異系數(shù)表示。MPV用于判斷骨髓造血功能變化、血小板活化及某些疾病的診斷治療。有研究表明，肝癌患者血小板參數(shù)變化明顯，且與腫瘤大小及分期有關(guān)[6]。因此，本研究對肝癌中醫(yī)證候類型與PDW、MPV水平的變化進行研究，以期將中醫(yī)證侯與西醫(yī)客觀指標相結(jié)合，為原發(fā)性肝癌的辯證論治提供依據(jù)。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2013年1月～2016年12月于廣西柳州市中醫(yī)醫(yī)院就診的住院患者155例，其中男139例，女16例；年齡21～88歲，平均（63.10±4.80）歲；發(fā)病高峰期為55～72歲；既往有乙肝病史者137例，占88.38%；根據(jù)我國肝癌分期標準[7]，Ⅰ、Ⅱ期共31例，占20.0%，Ⅲ、Ⅳ期共124例，占80.00%；在Ⅰ、Ⅱ期原發(fā)性肝癌患者中，肝氣郁結(jié)證28例（18.06%），氣滯血瘀證1例（0.65%），肝郁脾虛證2例（1.29%），Ⅲ、Ⅳ期患者中肝郁脾虛證47例（30.32%），濕熱聚毒證41例（26.45%），氣滯血瘀證32例（20.65%），肝氣郁結(jié)證4例（2.58%）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 西醫(yī)診斷標準根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[2]及2004年版《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》[7]。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標準 本研究的中醫(yī)證候診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科學》[8]肝癌的證候分型及《原發(fā)性肝癌辨證分型與免疫指標相關(guān)性的研究》[9]，將常見的肝癌證型分為四組，即：肝氣郁結(jié)組、氣滯血瘀組、濕熱聚毒組、肝郁脾虛組。

1.3 納入及排除標準

納入標準：符合原發(fā)性肝癌的診斷標準，且在住院期間進行血常規(guī)檢測且結(jié)果可測出，入組前1個月未進行放化療及介入治療的患者。排除標準：妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌，合并有其他腫瘤；有明顯的兼夾證者。

1.4 儀器及檢測方法

選取患者入院后第一次檢測的相關(guān)指標，所有患者采集清晨空腹靜脈血2 mL，將其置于EDTA-2K抗凝管內(nèi)，進行抗凝之后，使用日本Sysmex公司的XE-2100全自動血液分析儀對血液進行檢驗，采用的溶血素、稀釋液、質(zhì)控液以及清洗液等，均為該血液分析儀原裝配套的試劑。

1.5統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，統(tǒng)計檢驗采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用S-N-K（Student Newman Keuls）法。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

經(jīng)方差分析，四組PDW、MPV水平比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05）。組間兩兩比較結(jié)果顯示，氣滯血瘀組、濕熱聚毒組、肝郁脾虛組PDW水平明顯低于肝氣郁結(jié)組（P < 0.05），MPV水平明顯高于肝氣郁結(jié)組（P < 0.05）；且氣滯血瘀組、濕熱聚毒組PDW、MPV水平均明顯低于肝郁脾虛組（P < 0.05）。見表1。

3 討論

對于肝癌的病因、病機及治療方法，亦有大量古書記載。清代著名醫(yī)家黃元御在《四圣心源》中提出五臟六腑之病緣起發(fā)生莫不與肝臟有關(guān)，所以在其書中直接將肝冠以“五臟之賊”“百病之長”[10]。中醫(yī)認為肝能生血，受藏于肝之血復(fù)行于周身，“肝生血氣”之說始見于《內(nèi)經(jīng)》。肝臟具有藏血功能，“肝藏之血”時血氣化生的物質(zhì)基礎(chǔ)，若肝藏血功能失常，營養(yǎng)物質(zhì)不能合成儲存，并根具需要交換至血液后及時輸送至全身，則可出現(xiàn)肝血虛證。而脾是人體氣血生化之源，脾為后天之本；而病理情況下，任何影響脾胃功能的因素均可導(dǎo)致脾失運化，進而導(dǎo)致其他臟腑功能障礙。肝主疏泄和脾主運化功能之間的相互促進，以及肝藏血與脾統(tǒng)血之間的相互配合，共同在人體的消化吸收、氣血運行及水液代謝過程中發(fā)揮重要作用[11]。故后天之本脾胃虛弱，失于健運，胃失和降，濕邪內(nèi)聚，氣滯血瘀，濕邪瘀毒結(jié)于肝臟而發(fā)為肝癌；再者憂思傷脾，所想所愿不得志，經(jīng)絡(luò)不通，則痰瘀積聚成塊而發(fā)肝癌[3]。肝脾相關(guān)理論作為五臟相關(guān)學說的子系統(tǒng)，強調(diào)肝脾雖有各自的生理功能和病理特點，但兩者在生理上相互為用、制中有生，在病理上相互傳變，這種相互依存，相互制約的功能協(xié)調(diào)，即被稱為肝脾調(diào)和，若肝脾任何一臟的偏盛偏衰，出現(xiàn)木乘土，土侮木等各種乘侮表現(xiàn)，統(tǒng)稱為肝脾失調(diào)[12]。

肝癌的形成受多種因素影響，單一的治療往往獲效甚微或者難于持續(xù)，綜合治療已成為共識，目前針對肝癌本身所采用的一些化療、放療療效大多差強人意，即使可手術(shù)根治的肝癌術(shù)后往往伴有腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的危險，現(xiàn)今肝癌患者絕大多數(shù)都接受中醫(yī)藥治療，或在姑息性治療中配合中醫(yī)藥治療，中醫(yī)藥逐漸成為了肝癌的重要治療手段之一[3]。經(jīng)過長期的臨床觀察，本院就診原發(fā)性肝癌患者以肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀、濕熱聚毒、肝郁脾虛共四個證型多見，與《中醫(yī)內(nèi)科學》所述較為一致，故以此四個證型進行研究。MPV是檢測骨髓中巨核細胞增生代謝和血小板生成的指標，與血小板的超微結(jié)構(gòu)、酶活性和功能狀態(tài)相關(guān)，一般體積較大的 PLT 代謝更活躍、酶活性更強。PDW是反應(yīng)血小板均一性差異的參數(shù)，可反映血小板的年齡與結(jié)構(gòu)[13]。PDW、MPV是臨床上患者入院必查的血常規(guī)中的項目，該項目簡單快捷，收費低廉，如果其與中醫(yī)證型存在某種關(guān)系，利用這種關(guān)系輔助中醫(yī)辨證，將大大提高辨證的準確性。

本研究結(jié)果表明，四種證型的原發(fā)性肝癌患者PDW、MPV水平分布存在不同程度的差異。其中肝氣郁結(jié)證型組、肝郁脾虛組的PDW、MPV比較差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。且肝氣郁結(jié)組PDW明顯高于其余各組，MPV明顯低于各組；肝郁脾虛組較氣滯血瘀組及濕熱聚毒組的PDW、MPV同時增高?？梢?，PDW、MPV對肝氣郁結(jié)和肝郁脾虛的辨證有一定的指導(dǎo)意義，可提高其臨床中醫(yī)辨證的準確率。

肝氣郁結(jié)組的現(xiàn)象從西醫(yī)客觀指標分析，主要涉及三個方面：第一，原發(fā)性肝癌患者肝細胞受損，血小板生成素TPO合成不足，血小板減低。而TPO幾乎是由肝細胞專供，是調(diào)節(jié)血小板生成的關(guān)鍵生長因子，可調(diào)節(jié)骨髓巨核細胞系統(tǒng)的分化成熟，刺激巨核細胞產(chǎn)生血小板，是刺激巨核細胞血小板生成的主要因素[14]。第二，乙肝病毒具有的泛嗜性，肝炎病毒可抑制骨髓：研究發(fā)現(xiàn)肝炎病毒可以直接作用于骨髓造血干細胞，或通過病毒介導(dǎo)的免疫異常抑制骨髓造血干細胞的產(chǎn)生，通過抑制激素的活性從而達到殺傷骨髓造血干細胞的功能侵犯骨髓造血功能[15]，引起單核-巨噬細胞系統(tǒng)功能減弱，抑制巨核細胞增殖，新生血小板減少[16]。第三，患者呈現(xiàn)出肝功能受損的情況后，會使得自身內(nèi)毒素清除能力呈現(xiàn)出一定程度降低，在內(nèi)毒素誘導(dǎo)作用下，使得血小板出現(xiàn)了激活以及凝集等情況，進而使得血小板表現(xiàn)出破壞的情況[17]，當血小板不斷的被激活，體內(nèi)的活性物質(zhì)被完全釋放，使得致密顆粒衰竭，造成患者的血小板體積發(fā)生縮小，儲備的功能也逐漸下降[18]。第四，血小板凋亡會使細胞膜形成囊泡，釋放出血小板微顆粒。微顆粒釋放使血小板皺縮、體積變小是血小板凋亡形態(tài)學上的表現(xiàn)[19]。因此，肝癌初期新生血小板減少，陳舊血小板的逐漸凋亡（皺縮），在外周血象的表現(xiàn)即為：少量新生血小板（體積較大）、部分成熟血小板及多量陳舊、凋亡血小板（體積較成熟血小板更?。┩瑫r存在，使得MPV明顯減低，PDW增高。endprint

隨著疾病發(fā)展，脾大、脾亢、脾臟滯留對血小板產(chǎn)生了進一步的影響，可歸納為以下幾個方面：首先，被阻滯的血小板生成時間降低，導(dǎo)致血小板被吞噬和破壞增加，與此同時脾臟可產(chǎn)生血小板病理性抗體[13]，患者循環(huán)中的免疫復(fù)合物水平及血小板綁定的免疫球蛋白水平升高，促使被吸附了免疫復(fù)合物的血小板在脾臟內(nèi)被單核巨噬細胞破壞[20]。其次，肝癌患者蛋白生成減少，出現(xiàn)低蛋白血癥，當伴脾功能亢進時，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)血小板破壞增加，出現(xiàn)代償反應(yīng)，骨髓巨核細胞增生，形成“應(yīng)激反應(yīng)性大血小板”[15]。因而，在脾功能亢進及全身免疫狀態(tài)改變和脾臟的滯留破壞等多種因素的共同參與下，機體內(nèi)血小板的破壞加速、壽命縮短刺激了巨核細胞增值分化，骨髓代償性的釋放年青血小板，血小板更新增加[21]。年青血小板體積較大，細胞器成分豐富，因此血小板的更新增加繼而使MPV增高；體積增大的大量血小板導(dǎo)致其均一性下降，從而又使 PDW 增高，但增高幅度小于血小板降低幅度[22]。另一方面，在原發(fā)性肝癌患者的疾病進程中，對于血小板活化標志物水平的研究，有資料顯示，臨床分期、轉(zhuǎn)移與否是肝癌患者外周血、血小板活化標志物水平的影響因素，中、晚期患者外周血血小板活化標志物水平明顯高于早期[23]，活化后的血小板體積增大，MPV增大。綜上所述，臨床上即出現(xiàn)肝癌晚期即肝郁脾虛證型組較氣滯血瘀組、濕熱聚毒組的MPV、PDW均增大的現(xiàn)象。本研究結(jié)果基本符合王榕平等[9]研究發(fā)現(xiàn)的，肝癌從肝氣郁結(jié)——肝郁脾虛——死亡是一個逐漸進展的過程。

通過此次對血小板參數(shù)水平的變化與原發(fā)性肝癌中醫(yī)證型的研究發(fā)現(xiàn)，血小板參數(shù)（PDW、MPV）的水平變化與中醫(yī)證型中的肝氣郁結(jié)證及肝郁脾虛證，具有較高的吻合度，因此PDW明顯增高及MPV的明顯降低，可作為原發(fā)性肝癌肝氣郁結(jié)證的重要參考指標，PDW、MPV同時增高對肝郁脾虛證型有一定的參考作用。

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（收稿日期：2017-09-23 本文編輯：李雅南）endprint