表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯相關(guān)腫瘤臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展*

雷夢(mèng)俠 王丹丹 于飛 靳小迎 陳雪松

近年來(lái)腫瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，已成為威脅人類(lèi)健康的第一殺手［1］。因此致力于腫瘤防治的研究很多，而綠茶作為人們?nèi)粘Ｉ钪凶畛Ｒ?jiàn)飲品，其主要成分表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯［（-）epigallo-catechingallate，EGCG］（約占綠茶茶多酚的50%～75%）的抗腫瘤活性引起了國(guó)內(nèi)外的廣泛研究［2-3］。隨著EGCG在抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，防止腫瘤耐藥中的作用等基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，EGCG應(yīng)用于腫瘤防治的臨床試驗(yàn)也越來(lái)越多。本文對(duì)其在抗腫瘤方面的臨床試驗(yàn)成果進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 EGCG用于腫瘤防治的臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)

1.1 EGCG腫瘤相關(guān)的流行病學(xué)研究

流行病學(xué)研究顯示，綠茶的飲用與腫瘤的發(fā)生存在一定的關(guān)系。例如有數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌，胃癌，食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)跟綠茶的飲用成負(fù)相關(guān)［4］。與西方國(guó)家相比，在綠茶飲用較多的東亞國(guó)家前列腺癌的發(fā)病率明顯降低［5，6］。同時(shí)，綠茶還可以降低乳腺癌的發(fā)病及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［1］，對(duì)惡性髓系血液性腫瘤也具有輕微的保護(hù)作用［9］。Meta分析也顯示綠茶還能夠降低肝癌、前列腺癌和甲狀腺癌等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［10-12］。因此，EGCG作為綠茶最主要的抗腫瘤活性成分，成為綠茶提取物的主要研究對(duì)象。

1.2 EGCG腫瘤相關(guān)的基礎(chǔ)研究

基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，EGCG在多種癌癥類(lèi)型中（包括皮膚癌、乳腺癌、前列腺癌、大腸癌、肝癌和肺癌等）均具有抑制腫瘤進(jìn)展的作用［13-14］。在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，EGCG在腫瘤的起始、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中均能發(fā)揮抑瘤的作用［13，15］。例如裸鼠乳腺癌成瘤后，口服EGCG 4周后，雖對(duì)小鼠的各個(gè)臟器沒(méi)有影響，但是腫瘤重量明顯減?。?6］。同時(shí)也有研究證實(shí)EGCG的抗氧化、抗炎癥特性可以改善腫瘤放化療所致的不良反應(yīng)（圖 1）［17-18］，并且它可以增強(qiáng)腫瘤的放化療效果［19-24］。例如在小鼠荷瘤狀態(tài)下，EGCG可以改善阿霉素對(duì)小鼠的心肌損傷［19］。而在小鼠腦膠質(zhì)瘤模型中，飼喂EGCG會(huì)增強(qiáng)化療藥替莫唑胺的敏感性，提高了腫瘤化療效果［20］。

1.3 EGCG早期臨床預(yù)防性試驗(yàn)

早期的一些臨床預(yù)防性試驗(yàn)也證實(shí)了EGCG在腫瘤預(yù)防中的作用。例如在對(duì)日本、韓國(guó)的結(jié)直腸腺瘤患者和意大利的高分化前列腺上皮腫瘤患者進(jìn)行第二階段臨床預(yù)防性試驗(yàn)中，結(jié)果顯示出了茶多酚在預(yù)防腫瘤發(fā)生、發(fā)展方面的益處［25-26］。因此，EGCG可能作為潛在的腫瘤防治藥物，具有廣闊的應(yīng)用前景。

2 EGCG與腫瘤相關(guān)臨床試驗(yàn)及成果

2.1 腫瘤相關(guān)的臨床試驗(yàn)

全球臨床試驗(yàn)網(wǎng)站（https：//clinicaltrials.gov/）查到關(guān)于EGCG與腫瘤相關(guān)的臨床試驗(yàn)共有32個(gè)（表1），其中有14個(gè)臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成?？梢园l(fā)現(xiàn)EGCG相關(guān)的腫瘤臨床試驗(yàn)研究是多角度，多方面的（表1）。

圖1 EGCG對(duì)腫瘤預(yù)防和治療的作用（↑：增加；↓：減少；↑↓：調(diào)控）

表1 EGCG在腫瘤臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用

表1 EGCG在腫瘤臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用（續(xù)表1）

首先，EGCG相關(guān)臨床試驗(yàn)涉及的腫瘤類(lèi)型多。腫瘤涉及乳腺癌（6個(gè)）、肺癌（5個(gè)）、前列腺癌（6個(gè)）、結(jié)直腸癌（5個(gè)）、膀胱癌（2個(gè)）、食管癌（1個(gè)）、多發(fā)性骨髓瘤（1個(gè)）、婦科腫瘤（3個(gè)）、鼻咽癌（1個(gè)）及其他（3個(gè)）。

其次，EGCG用于腫瘤防治的研究目的涉及面廣。覆蓋藥物安全性研究，例如在乳腺癌（NCT00516243）和肺癌（NCT01317953）中的安全性研究；腫瘤預(yù)防研究，例如乳腺癌（NCT00917735）和肺癌（NCT00611650）相關(guān)的預(yù)防；防止腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移研究，例如防止結(jié)直腸（NCT01360320）腫瘤復(fù)發(fā)和膀胱癌（NCT00666562）轉(zhuǎn)移研究；降低腫瘤放化療副作用研究，例如EGCG在膀胱上皮癌（NCT01993966）降低化療不良反應(yīng)和肺癌（NCT02577393）放療后的食道保護(hù)等。

此外，EGCG給藥方式多樣化。大部分臨床試驗(yàn)采用的是口服給藥，口服制劑是從綠茶中提取EGCG的一種口服膠囊，叫做多酚E（Polyphenon E）［27］。部分采取靜點(diǎn)的方式給藥（NCT02580279，NCT02577393，NCT01481818），一個(gè)臨床試驗(yàn)采取局部外敷（NCT02 029352）。大部分臨床預(yù)防試驗(yàn)由于給藥時(shí)間較長(zhǎng)，采取口服給藥方式。部分預(yù)防和治療放療后不良反應(yīng)的發(fā)生，由于用藥時(shí)間較短，起效快，采取的是臨床靜點(diǎn)。而觀察EGCG對(duì)局部皮膚的作用時(shí)，采用的是外敷方式［28］。

2.2 EGCG在腫瘤臨床試驗(yàn)中的安全性

腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中受關(guān)注的首先是EGCG臨床用藥的安全性問(wèn)題。大量臨床研究表明，EGCG在臨床試驗(yàn)中雖然存在一些不良反應(yīng)（表2），但是安全性還是非常高。

已經(jīng)有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，EGCG是安全可靠的。例如在高級(jí)別前列腺瘤變的男性患者服用1年EGCG（300mg/d）臨床試驗(yàn)中，以及在NCT00596011臨床試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)［21，29］。在NCT00233935臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Barrett食管炎的患者服用EGCG都能很好的耐受，只有部分人發(fā)生輕微的不良反應(yīng)［30］。在對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)婦女補(bǔ)充EGCG的安全性研究（NCT00917735）中，只有少數(shù)受試者在服用1 315 mg/d綠茶提取物（EGCG 843 mg）出現(xiàn)輕度的，一過(guò)性的不良反應(yīng)［31］。在對(duì)雌激素受體陰性的乳腺癌患者進(jìn)行劑量擴(kuò)大試驗(yàn)（NCT00516243）中發(fā)現(xiàn)EGCG的不良反應(yīng)都是輕微的，主要不良反應(yīng)有惡心、燒心、腹痛、頭痛、頭暈及肌痛等［32］。而在NCT01481818試驗(yàn)中，Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌未手術(shù)而接受放化療患者以及乳腺癌新輔助放療患者給予EGCG靜點(diǎn)后發(fā)現(xiàn)也是非常安全，并且EGCG對(duì)防止放化療損傷、促進(jìn)組織修復(fù)起到積極的作用［24，33］。

表2 EGCG的不良反應(yīng)

對(duì)于EGCG所引起的不良反應(yīng)，有報(bào)道和研究表明同服用EGCG的劑量、純度相關(guān)，并且以肝毒性、胃腸道反應(yīng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最常見(jiàn)。例如美國(guó)藥典在2008年進(jìn)行了一次安全審查，發(fā)現(xiàn)當(dāng)EGCG的劑量范圍在0.3～3 g/d，出現(xiàn)了216例不良反應(yīng)，其中34例肝臟輕度損傷，但是大部分試驗(yàn)者在結(jié)束試驗(yàn)后恢復(fù)正常。然而，這些不良反應(yīng)是否具有EGCG特異性還不是很清楚，因?yàn)镋GCG提純方法、含有的雜質(zhì)不一樣也可能引起肝不良反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。有研究認(rèn)為，服用綠茶提取物引起的神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道不良反應(yīng)是由咖啡因引起的，而非EGCG引起的［25］。當(dāng)然，不良反應(yīng)的發(fā)生還和很多個(gè)體因素相關(guān)，包括遺傳變異、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和EGCG的生物利用率等。例如在EGCGⅠ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)禁食會(huì)導(dǎo)致其生物利用度上升［34］，進(jìn)而引起EGCG相關(guān)毒性，尤其是肝毒性提高［35-37］。所以，考慮到其低毒性，應(yīng)用的廣泛性，EGCG可能是一種安全的，純天然的防治腫瘤的新藥物。

2.3 EGCG臨床試驗(yàn)的防治效果

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，EGCG對(duì)腫瘤具有防治作用。例如在NCT00516243試驗(yàn)中，受體陰性的乳腺癌患者口服EGCG后，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子血清水平明顯下調(diào)［38］。在膀胱癌Ⅱ期試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)EGCG與增殖細(xì)胞核抗原、叢生蛋白的改變具有劑量依賴(lài)性，間接證明EGCG在抗癌中的化學(xué)預(yù)防作用［39］。在前列腺癌患者中，短時(shí)間口服EGCG時(shí)，前列腺特異性抗原、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在血清水平上均下調(diào)，肝臟相關(guān)酶譜卻沒(méi)有上升，也支持了EGCG在預(yù)防和治療前列腺癌中具有的潛在作用［40］。在早期慢性淋巴細(xì)胞白血病Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，口服EGCG后，大部分患者出現(xiàn)了腫大的淋巴結(jié)減少或者血象中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少［41］。同時(shí)，在其他前列腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等癌前病變患者的臨床試驗(yàn)中，EGCG均起到良好的預(yù)防效果［21，42，43］。這些臨床試驗(yàn)顯示了EGCG對(duì)于癌前狀態(tài)及癌癥患者具有潛在預(yù)防和治療作用，為其正式進(jìn)入腫瘤防治提供了廣泛的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)。

3 EGCG臨床應(yīng)用所面臨的問(wèn)題

目前EGCG的臨床試驗(yàn)顯示出其低毒性及抗腫瘤活性，但是依然存在一些問(wèn)題需要解決。例如，大多數(shù)細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)使用的EGCG濃度是10～100 μM，但是喝2～3杯綠茶，EGCG的血液濃度只能在0.1～0.6 μM，即使喝7～9杯綠茶血液濃度也只能在1 μM左右［44］。在大部分的研究中，EGCG在動(dòng)物或者人身上通過(guò)胃消化后在血漿或者組織中達(dá)到20～100 μM才能有效，甚至更高［44-46］。例如在NCT00596011試驗(yàn)中，前列腺癌患者未手術(shù)前服用3～6周EGCG，口服劑量為200 mg/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在組織中未能檢測(cè)到EGCG的存在［47］。所以在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中得出的結(jié)論想要在臨床試驗(yàn)中取得相同的效果需要考慮茶多酚的生物利用率的問(wèn)題。因?yàn)榭诜﨓GCG所達(dá)到的低生理濃度能產(chǎn)生的生理效應(yīng)將是非常有限的，增強(qiáng)EGCG的穩(wěn)定性以及生物利用度顯得尤為重要［48-49］。

其次值得注意的是，迄今為止，有關(guān)EGCG發(fā)表的研究大部分是臨床前期的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，有部分研究顯示，EGCG也可能與某些抗腫瘤藥物發(fā)生交互作用，降低其抗腫瘤活性［50-51］。例如，高濃度的EGCG會(huì)拮抗蛋白酶抑制劑硼替佐米的抗癌作用［50］。而在舒尼替尼聯(lián)合EGCG的研究中發(fā)現(xiàn)口服EGCG會(huì)降低舒尼替尼的生物利用率［51］。所以需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定EGCG與不同的抗癌藥物之間的交互作用，在臨床中采取合適的治療策略聯(lián)合治療。

同時(shí)，還有一些臨床試驗(yàn)顯示，EGCG不一定抑制腫瘤的進(jìn)展。例如在NCT00721890的進(jìn)展期卵巢癌的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，服用綠茶對(duì)進(jìn)展期的卵巢癌并沒(méi)有起到預(yù)期的維持作用［52］。在NCT00596011試驗(yàn)中，觀察EGCG對(duì)前列腺癌的預(yù)防保護(hù)作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后組織前列腺癌相關(guān)的標(biāo)記物并無(wú)明顯改變［29］。在臨床試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，前列腺上皮內(nèi)瘤變和腺泡增生的患者中服用1年EGCG對(duì)前列腺癌的發(fā)生與服用安慰劑尚無(wú)差異［53］。因此，需要對(duì)EGCG進(jìn)行更深一步的研究，尤其是臨床階段的研究，以進(jìn)一步證實(shí)其作為腫瘤治療輔助用藥的可能性［16］。

4 展望

EGCG作為綠茶最主要的茶多酚，對(duì)身體健康具有多重作用，包括抗腫瘤、抗肥胖、防止心血管疾病、預(yù)防糖尿病、抗炎癥及抗氧化等作用［54-55］。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，EGCG作為潛在的安全高效、純天然的腫瘤防治藥物，可能在預(yù)防腫瘤發(fā)生，減慢腫瘤進(jìn)展，防止腫瘤復(fù)發(fā)，增強(qiáng)化療敏感性，減輕其不良反應(yīng)，防止化療耐藥等方面起到積極作用。

但是由于EGCG在臨床試驗(yàn)中面臨著生物利用率低，與部分腫瘤藥物存在交互作用，部分臨床試驗(yàn)并沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的效果，所以EGCG作為腫瘤的輔助治療依舊需要大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)。隨著技術(shù)的進(jìn)步，一些研究表明，采用高分子載體系統(tǒng)與控制釋放系統(tǒng)，如納米顆粒、脂質(zhì)體、微粒，可以作為攜帶者，增強(qiáng)EGCG的穩(wěn)定性和生物利用度直接作用于靶標(biāo)發(fā)揮作用［56］。這些方案都為提高EGCG生物利用度提供好的解決思路。EGCG作為具有特殊抗腫瘤活性的藥物將為臨床工作者及研究人員提供巨大的寶藏，相信不久的將來(lái)它將成為一個(gè)安全高效的腫瘤防治藥物。

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