熊去氧膽酸對(duì)原發(fā)性硬化性膽管炎合并潰瘍性結(jié)腸炎患者發(fā)生結(jié)直腸腫瘤影響的研究進(jìn)展

趙春山，王 彬，張莉莉，王邦茂

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科，天津 300052

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是以膽管進(jìn)行性炎癥、纖維化為主要特征的嚴(yán)重慢性膽汁淤積性肝病[1]，與潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)密切相關(guān)。研究顯示，2.5%～5%的UC患者最終會(huì)并發(fā)PSC，相對(duì)應(yīng)的，約75%的PSC患者最終會(huì)并發(fā)炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)[2]。UC患者罹患結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于普通人群，其危險(xiǎn)因素包括結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度、發(fā)病年齡及病程長(zhǎng)短[3-4]；而PSC合并UC(PSC-UC)患者罹患結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)要高于單純UC患者，其可能的機(jī)制為PSC-UC患者糞便中次級(jí)膽汁酸分泌增多[5]。這些次級(jí)膽汁酸通過(guò)多種途徑發(fā)揮作用，如脫氧膽酸，一方面通過(guò)擾亂直腸隱窩細(xì)胞的增殖、分化、凋亡，從而提高了發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，通過(guò)細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)和基因表達(dá)激活脫氧膽酸介導(dǎo)的激活蛋白-1影響腫瘤的發(fā)生[6-7]；除此之外，次級(jí)膽汁酸對(duì)于結(jié)腸上皮細(xì)胞有細(xì)胞毒性，使其具有抗凋亡的特性，并可引起結(jié)腸上皮細(xì)胞發(fā)育異常，這些可能也影響腫瘤的發(fā)生[8]。

1 低劑量UDCA(≤15 mg·kg-1·d-1)對(duì)PSC-UC患者結(jié)直腸腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響及機(jī)制

眾所周知，熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是一種合成的膽汁酸，它作為一種化學(xué)預(yù)防劑被廣泛應(yīng)用于PSC-UC患者[9-10]。UDCA通過(guò)提高初級(jí)膽汁酸的比例從而降低次級(jí)膽汁酸的比例來(lái)發(fā)揮作用[11-12]，也可以抑制脫氧膽酸激活的通路，且能夠抑制細(xì)胞增生[13-14]。PARDI等[10]通過(guò)對(duì)PSC-UC患者進(jìn)行隨訪研究評(píng)價(jià)UDCA對(duì)結(jié)直腸腫瘤的影響，結(jié)果顯示，UDCA明顯降低PSC-UC患者發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。然而SINGH等[15]的一項(xiàng)Meta分析顯示，應(yīng)用UDCA對(duì)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生沒有顯著預(yù)防作用(OR=0.81，95%CI：0.41～1.61)，但在亞組分析中，低劑量(8～15 mg·kg-1·d-1)應(yīng)用UDCA能明顯降低結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病率(OR=0.19，95%CI：0.08～0.49)。LINDSTR?M等[16]的研究也證實(shí)了低劑量UDCA對(duì)PSC-IBD患者結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的良性作用，因此，在臨床工作中應(yīng)用低劑量UDCA來(lái)預(yù)防PSC-UC患者結(jié)直腸腫瘤的期望值更高。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎學(xué)會(huì)(ECCO)和美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(AGA)均推薦UDCA治療PSC合并長(zhǎng)時(shí)間的IBD，但其對(duì)于劑量上的選擇并沒有明確的說(shuō)明[17-18]。

2 高劑量UDCA(≥20 mg·kg-1·d-1)對(duì)PSC-UC患者結(jié)直腸腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響及機(jī)制

目前僅有3篇關(guān)于高劑量UDCA對(duì)PSC-UC患者影響的文章。FRANKS[19]是提出大劑量UDCA可能增加PSC-UC患者發(fā)生結(jié)腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的第一人。隨后，EATON等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)有91例PSC-UC患者參與的試驗(yàn)，他將患者分為兩組，其中一組接受高劑量UDCA(28～30 mg·kg-1·d-1)治療，而另一組為安慰劑，結(jié)果顯示，接受高劑量UDCA治療組的患者發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于安慰劑組(HR=4.44，95%CI：1.30～20.10，P=0.02)，應(yīng)用UDCA治療2年后，UDCA組78%的患者發(fā)生結(jié)直腸腫瘤。這個(gè)研究提示，PSC-UC患者應(yīng)用高劑量UDCA會(huì)增加發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)UC病程時(shí)間及吸煙史進(jìn)行調(diào)整后，這個(gè)研究仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BIANCONE等[18]發(fā)現(xiàn)，PSC-IBD患者長(zhǎng)期應(yīng)用高劑量UDCA(17～23 mg·kg-1·d-1)以預(yù)防結(jié)直腸腫瘤，其效果是不確定的。應(yīng)用安慰劑和UDCA治療5年后發(fā)生腫瘤的幾率相似(16%vs13%),且兩組患者生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46)。雖然這個(gè)研究存在一定的缺陷，但其結(jié)果仍質(zhì)疑了UDCA在PSC-IBD患者中預(yù)防結(jié)直腸腫瘤的作用。此外，基于一些應(yīng)用高劑量UDCA治療PSC的陰性結(jié)果，美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)(AASLD)不推薦PSC患者應(yīng)用UDCA[21]。

研究顯示，服用UDCA后并不能被完全吸收，一部分UDCA會(huì)被腸道菌群分解為其他膽汁酸，包括石膽酸(LCA)和鵝去氧膽酸(CDCA)，CDCA通常被腸道菌群代謝為L(zhǎng)CA。在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)CDCA和LCA會(huì)促進(jìn)細(xì)胞侵襲，并呈劑量相關(guān)。另外，膽汁酸尤其是次級(jí)膽汁酸(如LCA和DCA)對(duì)結(jié)腸癌變也有一定的作用[22]。上述研究提示，高劑量UDCA與結(jié)腸腫瘤相關(guān)。一些體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)次級(jí)膽汁酸還可以引起DNA損傷。例如，LCA可以引起胃腸道細(xì)胞的DNA損傷[23]。另外，疏水膽汁酸可誘導(dǎo)胃腸道癌細(xì)胞氧化應(yīng)激。因此，高濃度的膽汁酸暴露會(huì)引起腸道細(xì)胞氧化應(yīng)激和DNA損傷[24-25]。上述研究或許能夠解釋在長(zhǎng)期應(yīng)用高劑量UDCA后疏水膽汁酸明顯升高并誘導(dǎo)胃腸道癌發(fā)生的相關(guān)機(jī)制。應(yīng)用低劑量UDCA沒有相應(yīng)的效果可能是血清中UDCA水平提高的太少[26]。

綜上所述，高劑量UDCA不會(huì)降低結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，相反，其可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

3 小結(jié)

關(guān)于應(yīng)用UDCA治療PSC已進(jìn)行了許多研究，但很少涉及PSC-UC這一特殊人群應(yīng)用UDCA的劑量及對(duì)結(jié)直腸腫瘤影響的研究。對(duì)于PSC-UC患者如何選擇UDCA的劑量需要引起醫(yī)師的注意。為了更好地預(yù)防PSC-UC患者結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，未來(lái)需要進(jìn)行更多UDCA劑量相關(guān)的前瞻性試驗(yàn)。另外，我們對(duì)于其發(fā)生機(jī)制需要進(jìn)行更深入的研究，一旦明白了這些機(jī)制，我們就有可能研發(fā)一些靶向干預(yù)物或生物標(biāo)記物以預(yù)防結(jié)直腸炎性相關(guān)的癌變。