妊娠期特有性肝病85例臨床分析

韓璞青， 孫 嫣

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廣州 510145

妊娠期特有性肝病一般分為兩種，一種為妊娠期出現(xiàn)的肝功能不全，主要有妊娠期急性脂肪肝(AFLP)、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)；另一種為妊娠并發(fā)癥引起肝損傷，多見于妊娠劇吐、妊高征和HELLP綜合征，是臨床上較為嚴(yán)重的妊娠疾病，可導(dǎo)致產(chǎn)婦級胎兒死亡，對母嬰結(jié)局造成嚴(yán)重影響[1-2]。妊娠期特有性肝病如AFLP、重度子癇前期誘發(fā)的肝損傷、HELLP綜合征等患者易誘發(fā)嚴(yán)重肝功能損傷，引起肝功能衰竭，臨床病死率仍高達(dá)20%[3-4]。因此，早期評估患者預(yù)后，對妊娠期特有性肝病患者進(jìn)行早期診斷及治療，并盡早終止妊娠，是提高產(chǎn)婦及胎兒生存率的有效措施。

在以往的研究中，KAMATH等[5]于2001年提出的MELD模型在評估非妊娠患者肝功能不全上取得了較好的預(yù)測結(jié)果，但這些用于妊娠期特有性肝病患者的報(bào)道較少。因此，本研究對妊娠期特有性肝病患者各預(yù)后因素進(jìn)行預(yù)后分析，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得出新的適用于妊娠期特有性肝病患者的預(yù)后模型，通過該模型對患者進(jìn)行預(yù)后評估，并與MELD模型進(jìn)行對比，比較他們在預(yù)測患者預(yù)后方面的價(jià)值，為選擇最佳治療方案、提高臨床治愈率提供有利參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年1月1日至2017年12月31日廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的因黃疸及肝功能不全而入院者共85例，納入ALFP組者25例，HELLP綜合征引起肝損傷27例，妊高征及子癇前期引起肝損傷者32例。而ICP 1例于臨床上以皮膚瘙癢和不同程度的黃疸為特點(diǎn)，但卻很少引起嚴(yán)重肝損傷[1]，所以不予納入。

1.2研究方法對納入患者收集的臨床信息包括：年齡、孕周、入院診斷、是否初產(chǎn)婦、入院時(shí)并發(fā)癥、胎兒情況等，收集患者入院后24 h內(nèi)的血清學(xué)指標(biāo)：白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(HGB)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、血清肌酐值(Cr)、血清總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLLO)、INR值等。分析各指標(biāo)對預(yù)后的影響，根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果得出新的模型，根據(jù)患者資料進(jìn)行新模型和MELD評分計(jì)算和評估。

終點(diǎn)判定：所有患者入院后予嚴(yán)密監(jiān)測，精心護(hù)理，支持治療及對癥處理，如保持水電解質(zhì)和酸堿平衡，糾正低蛋白血癥和低血糖，予肝泰樂、谷光甘肽、易善復(fù)等改善肝功能，促肝細(xì)胞生長素、前列腺素E等促進(jìn)肝細(xì)胞再生，積極防治出血、感染、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，必要時(shí)人工肝治療，并選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)終止妊娠。經(jīng)積極治療后患者病情好轉(zhuǎn)出院者為生存組，住院期間病情惡化經(jīng)搶救無效死亡者判斷為死亡病例。自動(dòng)出院患者電話隨訪患者家屬確定患者生存或死亡。

1.3MELD模型MELD 評分標(biāo)準(zhǔn)：MELD =9.6× ln[血肌酐(mg/dl)]+3.8×ln[TBIL(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+6.4(0：酒精性或膽汁淤積性，1：其他原因)[5]。

2 結(jié)果

2.1入組患者一般情況共納入妊娠期特有性肝病患者85例，其中診斷為妊娠期AFLP者25例，死亡10例(40.0%)；符合HELLP綜合征診斷者27例，死亡2例(7.4%)；診斷為子癇前期合并肝損傷者32例，死亡2例(6.3%)。85例入組患者中，年齡(30.73±6.1)歲(15～46歲)，孕周(33.75±3.9)周(25～40歲)，所有入組患者均處于孕中晚期，其中孕中期8例，孕晚期77例。按結(jié)局分為存活組和死亡組。存活組共71例，死亡組共14例(16.5%)，共有39例初產(chǎn)婦，占45.9%，其中死亡組9例，生存組30例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.28，P>0.05)，18例患者入院時(shí)伴有不同程度的肝性腦病，死亡組11例，生存組7例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=29.08，P<0.05)。另有產(chǎn)婦合并有高血壓及不同程度的腹水，但與患者病死率無明顯相關(guān)性(P>0.05)。大部分患者死于敗血癥、多器官功能衰竭(MODS)、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。

2.2生存組及死亡組患者各指標(biāo)對比死亡組TBIL、DBIL、Cr、INR和ALP均高于存活組，而TP、ALB較生存組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組的年齡、孕周、WBC、HGB、PLT、ALT、AST、GLU和GGT等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.3MELD模型及NEW模型對病死率的預(yù)后通過二元邏輯分析各變量并得出新的適用于妊娠期特有性肝病患者的預(yù)后模型，該模型僅由一個(gè)變量INR(P<0.05)及一個(gè)常數(shù)項(xiàng)組成，其公式為R=5.812×INR-11.3；使用該模型對妊娠期特有性肝病患者進(jìn)行預(yù)后評估，同時(shí)與MELD模型進(jìn)行對比。

表1 生存組與死亡組患者各基線指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of baseline indexes between survival group and death group

表2 基線水平下兩模型分值的比較Tab 2 Comparison of score of two models at baseline level

兩模型對患者進(jìn)行評估后，死亡組患者M(jìn)ELD評分及NEW模型評分均較生存組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；用ROC曲線判定這兩種模型在基線時(shí)對患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值的AUC值分別為0.952(95%CI：0.906～0.997，P<0.05)、0.982(95%CI：0.958～1.0，P<0.05)，敏感度分別為92.9%、100%，特異度分別為87.3%、94.4%，陽性預(yù)測值為0.59、0.823，陰性預(yù)測值為0.984和1.0。提示該兩種模型對妊娠期特有性肝病患者有較好的臨床預(yù)測價(jià)值(見表2～3、圖1)。

表3 兩種模型對妊娠期特有性肝病預(yù)后的預(yù)測價(jià)值Tab 3 Predictive value of two models for prognosis of pergnancy-specific liver diseases

2.4基線水平不同MELD、NEW模型分值對患者預(yù)后影響的分析

2.4.1 MELD分值：根據(jù)ROC曲線的cut-off值將計(jì)算所得MELD分值分成4組，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,4組病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=44.89，P=0.000)。MELD>40分組的病死率明顯高于后3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)；且當(dāng)MELD<25分時(shí)患者病死率為0(見表4)。

2.4.2 NEW分值：根據(jù)ROC曲線的cut-off值將患者NEW分值分為3組，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，3組病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=56.34，P=0.000)，≤0分組病死率明顯低于>0分組(P<0.05)；且當(dāng)患者分?jǐn)?shù)<-3分時(shí)，患者病死率為0(見表4)。

圖1 基線水平下兩模型ROC曲線對比Fig 1 Comparison of ROC curves of two models at baseline level

分組例數(shù)病死率/%MELD模型分組 >40分119(81.8) 30～40分154(26.7) 25～30分191(5.3) <25分400NEW模型分組 >0分1311(84.6) -3～0分123(25.0) <-3分600

3 討論

妊娠期特有性肝病的病因由多種因素決定，可能與遺傳、雌激素、環(huán)境條件、自身免疫調(diào)節(jié)能力有關(guān)[6]。妊娠期特有性肝病，特別是ALFP，臨床上進(jìn)展迅速、病死率高，機(jī)體可在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生肝性腦病、微循環(huán)障礙、內(nèi)毒素血癥、凝血功能障礙和腎功能衰竭等多方面的病理生理變化[7]。因此，早期對妊娠期特有性肝病的病因進(jìn)行診斷，并進(jìn)行預(yù)后評估，早期干預(yù)治療，對改善母嬰預(yù)后有重要意義。真實(shí)客觀地判斷妊娠期肝衰竭患者預(yù)后是指導(dǎo)臨床診療的重中之重。

本研究共收集85例妊娠期特有性肝病患者，14例死亡，死亡率16.5%，較國外數(shù)據(jù)15.4%略高，可能與國內(nèi)患者對疾病意識不強(qiáng)、送醫(yī)時(shí)病情已危重等情況有關(guān)。有研究[8]指出,孕周、產(chǎn)次及轉(zhuǎn)氨酶水平是影響妊娠期特有性肝病預(yù)后的重要因子，本研究入組病例孕周為(33.75±3.9)周，其中初產(chǎn)婦39例，占45.9%，但以上因素在死亡組及生存組比較中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究中死亡患者主要診斷為妊娠期急性脂肪肝有關(guān)。方莉、李小毛等[9-10]提出，血清膽紅素水平、INR等與妊娠期肝病患者預(yù)后相關(guān)。也有國外學(xué)者提出[11]合并有腹水、血小板減少和Cr值升高時(shí)，提示預(yù)后不良。本研究通過單因素分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)TBIL、DBIL、Cr、INR和ALP、TP、ALB等在死亡組與生存組比較時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但腹水、PLT水平與患者預(yù)后相關(guān)不甚密切，可能與入組患者個(gè)體差異有關(guān)。

在多因素預(yù)后模型方面，MELD模型是目前臨床上使用較多的肝功能不全多因素預(yù)后評估模型，該模型以血清膽紅素、Cr和INR等3個(gè)客觀可比性強(qiáng)的生化變量作為評分依據(jù)，肝臟病變越嚴(yán)重，MELD分值越高。鄧柳枝等[12]、MURALI等[13]也表示，MELD模型在評估妊娠期肝病患者的預(yù)后方面也有優(yōu)秀表現(xiàn)，即隨著MELD評分的升高，妊娠期肝病患者的預(yù)后變差。

本研究通過多因素分析顯示，INR在死亡組及生存組對比中差異最為明顯，而INR是多種嚴(yán)重肝臟疾病的獨(dú)立預(yù)后因子，因此INR對妊娠期特有性肝病也能起良好的預(yù)測作用。通過Logstic回歸計(jì)算出僅含有INR和一個(gè)常數(shù)項(xiàng)的臨床預(yù)后模型NEW模型。分別使用MELD模型和NEW模型對所收集病例進(jìn)行生存概率預(yù)測。結(jié)果顯示，MELD模型和NEW模型均能很好對妊娠期特有性肝病患者進(jìn)行預(yù)后評估，兩種模型的ROC曲線下面積分別為0.952和0.982。隨著兩模型評分的分值升高，患者的病死率也逐漸上升，當(dāng)MELD評分>40分時(shí)，患者病死率高達(dá)81.8%，同樣當(dāng)NEW模型>0分時(shí)，病死率達(dá)84.6%。

目前，國內(nèi)外尚無簡便、客觀且有效的預(yù)測妊娠期特有性肝病患者預(yù)后的模型，本研究發(fā)現(xiàn)，MELD和僅含有INR和一個(gè)常數(shù)項(xiàng)的NEW模型評分對妊娠期特有性肝病患者的預(yù)后判斷具有一定的價(jià)值。但是由于妊娠期患者病理生理變化的特殊性，可能會(huì)引起預(yù)測模型的相關(guān)研究結(jié)果與普通患者有差異，所以還需開展大樣本、多中心的研究，為上述模型的使用及推廣進(jìn)行指導(dǎo)。