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    自身免疫性肝病診治面臨的挑戰(zhàn)*

    2018-03-05 02:30:27王綺夏邱德凱
    胃腸病學(xué) 2018年5期
    關(guān)鍵詞:膽管炎膽汁肝病

    王綺夏 邱德凱 馬 雄 ()

    隨著乙型肝炎疫苗的全民接種、血液制品管理的規(guī)范化和抗病毒藥物的發(fā)展,我國乙型、丙型病毒性肝炎等感染性肝病已得到有效控制。作為非病毒性肝病的重要成員之一,自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases, AILD)的診治已成為肝病領(lǐng)域的突出問題。AILD是一組由異常自身免疫介導(dǎo)的肝、膽炎癥性損傷,包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)、IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)等。這些疾病中任意兩者同時(shí)出現(xiàn)稱為重疊綜合征,以AIH-PBC重疊綜合征最為多見。

    AILD診治研究的重要之處在于早期診斷和早期治療可顯著改善患者預(yù)后,提高生活質(zhì)量,對(duì)降低疾病負(fù)荷、改善人民健康具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和社會(huì)影響。AILD遺傳易感個(gè)體在環(huán)境等因素的誘導(dǎo)下發(fā)病,但不同類型AILD在自身免疫的攻擊對(duì)象、免疫應(yīng)答、臨床表現(xiàn)等方面各有其特點(diǎn)。本文將重點(diǎn)評(píng)述我國AILD研究中取得的進(jìn)展和遇到的難點(diǎn)問題。

    一、AIH

    AIH以自身免疫細(xì)胞攻擊肝細(xì)胞為主,以血清自身抗體陽性、轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平升高為特點(diǎn),肝組織學(xué)上以中、重度界面性肝炎為主要特點(diǎn)。由于AIH缺乏特異性臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo),其臨床診斷仍存在一定的困難。國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)分別于1993年和1999年制訂并更新了AIH的描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)和積分系統(tǒng)[1]。2008年IAIHG提出了AIH的簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn),其初衷是制訂一種更適用于日常臨床工作的積分系統(tǒng),從而區(qū)別于主要用于科研的傳統(tǒng)系統(tǒng)[2]。筆者課題組開展的一項(xiàng)納入405例慢性肝病患者(其中AIH 127例)的多中心臨床研究[3]顯示,簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)診斷“AIH可能”的敏感性為90%,特異性為95%,確診AIH的敏感性和特異性分別為62%和99%,可較好地應(yīng)用于臨床診斷。但簡(jiǎn)化系統(tǒng)易漏診部分不典型患者,如自身抗體滴度低或陰性和(或)血清IgG水平較低甚至正常的患者。因此,對(duì)于疑似AIH且采用簡(jiǎn)化系統(tǒng)不能確診的患者,建議使用傳統(tǒng)系統(tǒng)再次評(píng)估以免漏診。

    由于發(fā)病特點(diǎn)(慢性、急性)、病程(早期、進(jìn)展期)、發(fā)病人群(兒童、老年)、伴發(fā)疾病(重疊綜合征、病毒性肝炎、脂肪性肝病)等方面的差異,AIH表現(xiàn)出很大的異質(zhì)性,給臨床診治帶來諸多問題[4]。2015年,歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)更新了關(guān)于AIH的臨床實(shí)踐指南[5]。治療方面,糖皮質(zhì)激素在AIH肝硬化失代償期患者中的作用尚不明確。筆者課題組通過分析82例AIH肝硬化失代償期患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療能獲得高應(yīng)答率,接受治療者生存率更高;治療第7 d的應(yīng)答情況[總膽紅素(TBil)變化]能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)臨床結(jié)局,有助于對(duì)患者進(jìn)行分層,判斷是否繼續(xù)糖皮質(zhì)激素治療或轉(zhuǎn)為其他治療措施[6]。預(yù)后評(píng)估方面,生化緩解與組織學(xué)緩解是否同步一直是研究者關(guān)注的重點(diǎn)。最近德國研究者發(fā)現(xiàn),在AIH患者中,完全生化緩解可預(yù)測(cè)組織學(xué)疾病活動(dòng)度減輕,并且是組織學(xué)肝纖維化消退的惟一獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(RR: 3.66, 95% CI: 1.54~10.2,P=0.001),瞬時(shí)彈性成像可用于隨訪肝纖維化的轉(zhuǎn)歸[7]。

    二、PBC

    PBC主要影響小葉間膽管,以非化膿性、肉芽腫性、淋巴細(xì)胞性小膽管炎和血清抗線粒體抗體(AMA)陽性為特點(diǎn)。近十年來,東西方人群的PBC患病率均有較大幅度的增加,如美國在2006年至2014年期間,患病率從21.7/10萬人增至39.2/10萬人[8];中國香港患病率在2000年至2015年期間從31.1/百萬人增至82.3/百萬人[9]。2015年,國際學(xué)術(shù)界建議將病名從“原發(fā)性膽汁性肝硬化”更改為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”,從而準(zhǔn)確反映疾病特點(diǎn),并有利于緩解患者的精神負(fù)擔(dān),同時(shí)仍保留PBC這一縮寫以保持連貫性[10]。2017年,EASL更新了關(guān)于PBC的臨床實(shí)踐指南[11]。AMA陰性PBC患者的診斷可參考特異性抗核抗體(ANA)的熒光類型(核點(diǎn)型或核周型)或ELISA檢測(cè)結(jié)果(抗sp100抗體和抗gp210抗體)陽性,但此種情況更需與其他膽汁淤積性肝病進(jìn)行鑒別診斷[11]。僅AMA陽性不足以診斷PBC,建議每年進(jìn)行血清生化檢查。對(duì)于此類患者,肝活檢也不失為一個(gè)可行的選擇,部分患者存在膽管炎表現(xiàn),有助于明確診斷和及早治療。

    熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)仍是PBC目前最主要的治療藥物。對(duì)UDCA應(yīng)答不佳和肝硬化表現(xiàn)是PBC出現(xiàn)并發(fā)癥的最主要危險(xiǎn)因素。早診、早治仍是PBC處理的關(guān)鍵所在。近年來,已引入瞬時(shí)彈性成像和連續(xù)性危險(xiǎn)系數(shù)評(píng)分系統(tǒng)(GLOBE評(píng)分和UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分)對(duì)PBC患者,特別是進(jìn)展期患者進(jìn)行評(píng)估,可能有助于患者的進(jìn)一步分層管理[12-13]。筆者課題組回顧性分析了長期隨訪資料完整的276例PBC患者,發(fā)現(xiàn)肝硬化和抗gp210抗體陽性是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[14]。UK-PBC和GLOBE評(píng)分系統(tǒng)對(duì)于我國PBC患者的5年生存期有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,在抗gp210抗體陽性患者中預(yù)測(cè)價(jià)值更高[14-15]。奧貝膽酸(obeticholic acid, OCA)對(duì)UDCA治療應(yīng)答不佳的PBC患者有一定療效,但目前該藥價(jià)格昂貴,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析顯示其費(fèi)用-效益比不樂觀[16]。臨床經(jīng)驗(yàn)表明,貝特類藥物在緩解膽汁淤積方面有一定療效,相較于OCA,其價(jià)格優(yōu)勢(shì)顯而易見。此外,PBC研究中尚有一些不確定領(lǐng)域,如在AIH-PBC重疊綜合征患者中,血清IgG和轉(zhuǎn)氨酶水平的閾值應(yīng)如何界定,以決定是否需行肝活檢或加用免疫抑制劑。

    在PBC發(fā)病機(jī)制的研究方面,筆者領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)近期與東南大學(xué)、安徽醫(yī)科大學(xué)等單位合作完成了一項(xiàng)基于2 029例中國PBC患者和6 163例對(duì)照者的大規(guī)模全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS),研究結(jié)果不僅驗(yàn)證了多個(gè)既往發(fā)現(xiàn)的PBC易感位點(diǎn),還發(fā)現(xiàn)了6個(gè)新的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn),包括IL21、IL21R、CD28/CTLA4/ICOS、CD58、ARID3A和IL16[17]。筆者團(tuán)隊(duì)還利用高通量測(cè)序?qū)BC患者的腸道菌群組成和功能進(jìn)行系統(tǒng)分析,發(fā)現(xiàn)PBC組細(xì)菌多樣性指數(shù)顯著下降,總體菌群結(jié)構(gòu)也顯著區(qū)別于健康對(duì)照組,其中4個(gè)菌屬豐度降低和8個(gè)菌屬豐度增高與PBC顯著相關(guān);經(jīng)6個(gè)月的UDCA治療,上述12個(gè)豐度發(fā)生變化的菌屬中有6個(gè)恢復(fù)正常[18]。該研究初步揭示了腸道菌群在PBC發(fā)病機(jī)制中的重要作用和臨床意義。此外,筆者團(tuán)隊(duì)報(bào)道了功能性髓系抑制細(xì)胞(MDSC)是維持PBC患者肝內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)的重要負(fù)性調(diào)控細(xì)胞,具有潛在免疫抑制治療價(jià)值[19]。PBC患者的外周血MDSC水平與疾病相關(guān)生化指標(biāo)[堿性磷酸酶(ALP)、TBil]具有明顯相關(guān)性。進(jìn)一步對(duì)PBC患者肝內(nèi)MDSC譜系的調(diào)控因素進(jìn)行探討,發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)受損小膽管和肝細(xì)胞高表達(dá)CCN1蛋白,該蛋白通過與MDSC表面的整合素αMβ2結(jié)合,誘導(dǎo)STAT3磷酸化,促進(jìn)MDSC擴(kuò)增;同時(shí)可誘導(dǎo)MDSC高表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS),發(fā)揮對(duì)T細(xì)胞增殖的免疫抑制作用。

    三、PSC和IgG4-SC

    PSC和IgG4-SC主要影響肝內(nèi)外中等膽管和大膽管,病理學(xué)上呈同心圓性纖維化或阻塞性膽管炎表現(xiàn)。PSC發(fā)病隱匿,病情進(jìn)行性發(fā)展,最終發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭。約60%~80%的PSC患者伴發(fā)炎癥性腸病(IBD),以潰瘍性結(jié)腸炎(UC)更為常見。PSC的臨床管理中,最大的難題在于明顯升高且不可預(yù)測(cè)的膽道和結(jié)腸惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)因其高準(zhǔn)確性和預(yù)后評(píng)估價(jià)值,在患者臨床管理中起重要作用。然而在具體選擇時(shí),ERCP須與創(chuàng)傷性小或無創(chuàng)的影像學(xué)檢查如磁共振胰膽管造影(MRCP)和生化指標(biāo)一起綜合考量。2017年歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ESGE)和EASL推出了關(guān)于ERCP和結(jié)腸鏡檢查在PSC中作用的臨床實(shí)踐指南[20]。目前尚無有效治療PSC的方法,對(duì)于進(jìn)展至終末期的患者,肝移植是惟一的治療手段。

    IgG4-SC起病較晚,多數(shù)患者確診時(shí)年齡超過50~60歲。在影像學(xué)方面,IgG4-SC與PSC、胰頭癌和膽管癌表現(xiàn)相似。由于就診時(shí)常出現(xiàn)臟器腫塊(炎性占位所致),易被誤診為惡性腫瘤而行外科切除術(shù)?;颊咝g(shù)后常因該類術(shù)式探查范圍廣泛導(dǎo)致生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。如在外科手術(shù)前常規(guī)篩查IgG4相關(guān)疾病,可避免不必要的創(chuàng)傷。迄今為止,糖皮質(zhì)激素是治療IgG4-SC的主要藥物,但30%~50%的患者會(huì)在激素減量或停藥后復(fù)發(fā)。療效主要與受累臟器的纖維化程度相關(guān),未經(jīng)治療者的病變組織可從淋巴-漿細(xì)胞炎進(jìn)展至廣泛性纖維化(特別是當(dāng)甲狀腺受累和出現(xiàn)后腹膜纖維化時(shí)),這部分受累臟器已出現(xiàn)纖維化的患者激素治療效果很差,預(yù)后不佳。2017年筆者課題組率先發(fā)表了國內(nèi)第一篇針對(duì)我國IgG4-SC患者臨床特點(diǎn)、治療應(yīng)答和預(yù)后的臨床研究,優(yōu)化了血清IgG4水平鑒別IgG4-SC的界值(≥1.25倍正常值上限),并提出了預(yù)后評(píng)估相關(guān)臨床指標(biāo),使之適用于我國患者[21]。

    四、總結(jié)與展望

    雖然近二十年來我國學(xué)者在AILD臨床和基礎(chǔ)研究方面取得了長足進(jìn)步,但仍有很多方面亟待提高或填補(bǔ)空白。目前尚缺乏國人相關(guān)流行病學(xué)資料,臨床漏診、誤治情況仍有發(fā)生,嚴(yán)重影響患者生存期和生活質(zhì)量。2015年,由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、消化病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合推出《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)》、《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又稱原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)》、《原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療專家共識(shí)》和《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)》四部共識(shí)意見,是我國肝病學(xué)界的里程碑事件之一。由于AILD發(fā)病率相對(duì)較低,單個(gè)臨床中心病例數(shù)有限,因此亟需開展全國性、多中心合作研究,特別是隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究,以闡明我國AILD的臨床病理特點(diǎn)和遺傳易感背景,優(yōu)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方案,為最終提出我國AILD診治指南奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

    未來的AILD相關(guān)研究,將主要聚焦于以下幾個(gè)方面:盡快建立、健全AILD協(xié)作研究平臺(tái)、臨床信息庫和生物樣本庫,為臨床隊(duì)列觀察研究、多中心隨機(jī)對(duì)照干預(yù)研究打好基石;標(biāo)準(zhǔn)化AILD相關(guān)自身抗體檢測(cè)、肝臟組織學(xué)檢查,結(jié)合國內(nèi)情況對(duì)AILD及其重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證和優(yōu)化;通過對(duì)AILD患者進(jìn)行分層分析,鑒定疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素,分選療效不佳的患者以便重點(diǎn)關(guān)注和預(yù)先干預(yù);采取隨機(jī)抽樣方法選取代表性社區(qū)進(jìn)行AILD流行病學(xué)調(diào)查,對(duì)確診患者開展發(fā)病因素、自然史和生活質(zhì)量調(diào)查,了解AILD的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸情況;明確AILD及其重疊綜合征的治療指征、治療應(yīng)答和預(yù)后因素,探索難治性AILD的特點(diǎn)、預(yù)測(cè)因素,尋找新的有效處理方法;明確AILD肝移植術(shù)后的免疫治療方案、長期預(yù)后和并發(fā)癥以及術(shù)后復(fù)發(fā)情況。

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