神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤合并疑似IgG4相關硬化性膽管炎1例并文獻復習*

蔡美洪 盛 黎 苗 琪 肖 瀟 王綺夏 馬 雄 ()

病例：患者女性，28歲，因“腹瀉半年，發(fā)現(xiàn)肝功能異常4個月”于2017-08-10收治入上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院。患者入院前半年無明顯誘因下出現(xiàn)腹瀉，每日3次，糞便不成形，色黃無異味，未引起重視。4個月前體檢發(fā)現(xiàn)ALT、AST≥2倍正常值上限，肝炎病毒抗體全套、自身免疫性肝病抗體全套均陰性。初診血清IgG4 2.13 g/L，AST 103 U/L，γ-GT 98.2 U/L，PAB 107 mg/L，Alb 44.7 g/L，PT 13.3 s，APTT 28.3 s，PT INR 1.16。腹部B超檢查示肝臟質(zhì)地增粗；瞬時彈性成像肝臟硬度值22.0 kPa；MRCP示肝內(nèi)外膽管僵硬伴局部粗細不均，肝門區(qū)和膽總管上段局部膽管狹窄最為明顯(圖1)。門診擬診“IgG4相關硬化性膽管炎疑似”，予潑尼松龍(15 mg bid)、熊去氧膽酸(1 000 mg tid)口服治療。隨訪過程中患者腹瀉伴肝區(qū)疼痛進行性加重，結(jié)腸鏡檢查示結(jié)腸、盲腸未見異常，予逐步遞減激素(至5 mg/d)和熊去氧膽酸用量。入院前20 d患者出現(xiàn)反復發(fā)作性心悸伴大汗、意識模糊，餐后4～5 h和凌晨頻發(fā)，進食后明顯緩解，否認二便失禁、胸悶胸痛、暈厥等不適。發(fā)作時急診測隨機血糖1.41 mmol/L，生命體征平穩(wěn)，予輸注葡萄糖后癥狀緩解。發(fā)病以來患者神清，飲食、睡眠可，小便正常，體質(zhì)量未見明顯變化。既往體健，無藥物服用史、疫水疫區(qū)接觸史、飲酒史，否認肝膽疾病和腫瘤相關家族史，父母、姐妹、女兒均體健。月經(jīng)不調(diào)1年余。

入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏110次/min，呼吸25次/min，血壓111/67 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；身高156 cm，體質(zhì)量47 kg，BMI 19.3 kg/m2，腹圍78 cm，臀圍82 cm；神清，氣急，全身皮膚黏膜無黃染，無滿月臉、水牛背、皮膚色素沉著，未及全身淺表淋巴結(jié)腫大；腹部膨隆，無Gray-Turner征和Cullen征，腸鳴音4次/min，未聞及血管雜音，移動性濁音(±)，無壓痛和反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝頸靜脈回流征(-)；雙下肢無凹陷性浮腫。住院期間表現(xiàn)為明顯的Whipple三聯(lián)征，腹圍進行性增大伴腹痛、腹瀉和面色潮紅，發(fā)熱待查(最高體溫39.3 ℃)。延長糖耐量試驗示高峰延遲，胰島素釋放指數(shù)(胰島素/血糖比值)始終小于0.3，排除高胰島素血癥性低血糖。各類激素測定排除腎上腺皮質(zhì)或垂體功能減退所致的低血糖。住院期間肝功能：PAB、Alb分別進行性下降至19.8 mg/L和28.2 g/L，AST升高至238 U/L，γ-GT 110～129 U/L；出凝血系列：PT、APTT、PT INR 分別升高至19.5 s、45.6 s和1.75；血清IgG4升高至3.7 g/L；血清淀粉酶114 U/L；血清腫瘤標記物：AFP 179.50 ng/mL，CEA 10.71 ng/mL，CA125 268.20 U/mL，NSE 228.60 ng/mL，SCC、CA50、CA19-9正常；銅藍蛋白和風濕全套陰性；血常規(guī)：WBC (7.68×109～20.2×109)/L，N (5.89×109～16.3×109)/L；CRP 3.61～31.1 mg/L，ESR 22～37 mm/h；PCT 4.28～12.13 μg/L。瞬時彈性成像肝臟硬度值升至69.1 kPa。肺CT平掃大致正常。上腹部MR平掃+增強示肝腫大，肝臟內(nèi)彌漫結(jié)節(jié)狀異常信號影，定性困難，胰頭前方、胰尾上方、腹腔系膜內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)狀異常灶，后腹膜多發(fā)淋巴結(jié)，腹水，胰腺略腫大(圖2)。由于患者需持續(xù)靜脈輸注葡萄糖，無法進一步完善PET-CT檢查。ECT示TOC顯像全身平面+腹盆部斷層未見放射性攝取異常增高灶；肝臟明顯增大，胰腺增粗，胰周多發(fā)結(jié)節(jié)影，腹腔和腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，腹膜增厚，均未見放射性異常攝??；腹盆腔積液。腹腔鏡探查術中見肝臟重度腫脹，被膜下多發(fā)灰白色結(jié)節(jié)(圖3)；腹壁散在灰黃色結(jié)節(jié)。肝活檢病理(圖4)：免疫組化：“肝腫瘤”腫瘤細胞嗜鉻粒蛋白A(CgA)(+)、突觸素(Syn)(+)、CD56(+)、Ki-67(+，40%)、CK(+)、CD99(+)、p53(+)、CK19(+)、AE1/AE3(+)、生長抑素受體2(SSTR2)(+/-)、AB(+/-)、vimentin(-)、TTF1(-)、HSA(-)、Hepatocyte(-)、CK7(-)、CK20(-)、Insulin(-)、PAS(-)。結(jié)合HE染色切片核分裂象計數(shù) 27個/10 HPF，符合“肝腫瘤”神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G3)，結(jié)合 臨床排查轉(zhuǎn)移可能。血清腹水白蛋白梯度(SAAG)17.2 g/L，提示門靜脈高壓性漏出液。術后使用奧曲肽治療，頑固性低血糖明顯緩解但腹瀉加重。后相繼發(fā)生循環(huán)、呼吸衰竭，患者于2017-09-11去世。

圖1 MRCP圖像

圖2 上腹部MR平掃+增強圖像(動脈相)

圖3 腹腔鏡探查術中所見

討論：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumors)是一組罕見的異質(zhì)性腫瘤，起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，其中胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最為常見，按生物學行為可分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌、部位特異性和功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤四大類；按組織學和增殖活性(細胞核分裂象計數(shù)和Ki-67指數(shù))，可分為高分化的低級別(G1)、中級別(G2)和低分化的高級別(G3)三級[1]，G3為一組侵襲性惡性腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)個體差異大、缺乏特異性，給診斷帶來一定困難。本例患者確診系依據(jù)組織病理學和免疫組化結(jié)果：“肝腫瘤”腫瘤細胞呈CgA(+)、Syn(+)、Ki-67(+，40%)，核分裂象計數(shù)27個/10 HPF。

本例患者以類癌綜合征、肝腫大、腹痛、低血糖為主要臨床表現(xiàn)。①類癌綜合征：患者以慢性腹瀉起病，病程中出現(xiàn)面色潮紅，是由腫瘤分泌5-羥色胺以及其他血管活性物質(zhì)至體循環(huán)中所致。類癌綜合征主要與能產(chǎn)生5-羥色胺的起源于遠端小腸和近端結(jié)腸的轉(zhuǎn)移性腫瘤有關[2]，廣譜細胞角蛋白AE1/AE3(+)，可推測原發(fā)腫瘤的腸上皮性質(zhì)。然而本例患者不像大多數(shù)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者一樣存在SSTR2(SSTR2 +/-)，故TOC無特異性顯像，給診斷造成障礙?；仡欀委熯^程中奧曲肽明顯緩解低血糖而加重腹瀉，極可能與其胰島素抑制作用，而非與SSTR結(jié)合有關。②肝腫大和右上腹疼痛：低分化腫瘤的迅速轉(zhuǎn)移使肝臟快速增大，不僅產(chǎn)生壓迫性疼痛，還導致門靜脈壓力增高。③低血糖：患者肝臟儲備能力差，糖原生成、糖異生不足導致基礎血糖水平極低； 同時門靜脈高壓導致胰島素分泌后聚積于肝前，無法完全進入體循環(huán)而使餐后血糖高峰延遲。

A：HE染色(×100)；B：CgA免疫組化染色陽性(×200)；C：Syn免疫組化染色陽性(×200)

IgG4相關硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholan-gitis， IgG4-SC)是1型自身免疫性胰腺炎(IgG4相關)最常見的胰腺外表現(xiàn)，較少獨立發(fā)病，一般有血清IgG4水平升高，病理學可見膽管壁廣泛席紋狀纖維化形成伴IgG4陽性漿細胞密集浸潤，患者大多對糖皮質(zhì)激素治療應答良好。本例患者未進行膽管活檢，按2012年日本學者提出的臨床診斷標準(表1)，符合血清IgG4水平升高和特征性膽管影像學表現(xiàn)，可擬“IgG4-SC疑似”[3]。有研究表明惡性腫瘤自身抗原的表達可能觸發(fā)IgG4相關疾病[4]，亦有研究顯示IgG4相關疾病是惡性腫瘤的高危因素[5]，二者間的因果關系尚存爭議[6-7]。臨床醫(yī)師僅根據(jù)膽管造影結(jié)果鑒別IgG4-SC與原發(fā)性硬化性膽管炎、胰腺癌和膽管癌較為困難，血清學和病理學檢查可提供進一步的支持。同時，IgG4-SC的診斷和隨訪過程中須注意惡性腫瘤的篩查。

表1 IgG4-SC 2012年臨床診斷標準

總之，腫瘤合并IgG4相關疾病臨床罕見。本病例為首例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤合并疑似IgG4-SC的報道，腫瘤惡性程度高，患者預后差。鑒于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床表現(xiàn)的非特異性和G3的侵襲性，臨床上應高度警惕類癌綜合征和早期腫瘤篩查，對于轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，應盡快轉(zhuǎn)診進行姑息性化療。而在IgG4-SC的診斷和治療過程中，除需血清學、影像學、病理學檢查支持外，對惡性腫瘤的篩查亦至關重要。

1 Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System[M]. 4th ed. Lyon: IARC Press, 2010.

2 Feldman JM. Carcinoid tumors and syndrome[J]. Semin Oncol, 1987, 14 (3): 237-246.

3 Ohara H, Okazaki K, Tsubouchi H, et al; Research Committee of IgG4-related Diseases; Research Committee of Intractable Diseases of Liver and Biliary Tract; Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan; Japan Biliary Association. Clinical diagnostic criteria of IgG4-related sclerosing cholangitis 2012[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2012, 19 (5): 536-542.

4 Wallace ZS, Wallace CJ, Lu N, et al. Association of IgG4-Related Disease With History of Malignancy[J]. Arthritis Rheumatol, 2016, 68 (9): 2283-2289.

5 Asano J, Watanabe T, Oguchi T, et al. Association Between Immunoglobulin G4-related Disease and Malignancy within 12 Years after Diagnosis: An Analysis after Longterm Followup[J]. J Rheumatol, 2015, 42 (11): 2135-2142.

6 Della-Torre E, Lanzillotta M, Doglioni C. Immunology of IgG4-related disease[J]. Clin Exp Immunol, 2015, 181 (2): 191-206.

7 Inoue D, Yoshida K, Yoneda N, et al. IgG4-related disease: dataset of 235 consecutive patients[J]. Medicine (Baltimore), 2015, 94 (15): e680.