原發(fā)性硬化性膽管炎診治進展

郭冠亞 陳 瑜 韓 英()

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholan-gitis, PSC)是一種以肝內(nèi)外膽管多灶性狹窄為特征的慢性膽汁淤積性肝病，患者可于任何年齡段發(fā)病，但診斷時年齡多在30～40歲，65%～70%為男性，約70%合并炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)，以潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)為主。PSC患者的膽管癌發(fā)生風(fēng)險增加約400倍，終身累積膽管癌發(fā)生率可達20%，大部分患者逐步進展為肝硬化和終末期肝病，中位無移植生存期為15～20年。根據(jù)目前全球流行病學(xué)資料，PSC的年發(fā)病率為0.4/10萬人～2/10萬人，北歐國家患病率最高，達到16.2/10萬人。近年，美國胃腸病學(xué)會(ACG)和歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)先后發(fā)布PSC相關(guān)診療指南，中華醫(yī)學(xué)會也于2015年發(fā)布我國首部PSC診療專家共識，促進了PSC的規(guī)范診療。但目前PSC的發(fā)病機制尚不清楚，臨床表現(xiàn)和疾病進程個體差異較大，準(zhǔn)確診斷和系統(tǒng)管理仍較為棘手，亟待有效藥物的開發(fā)。本文對近年來PSC診治的相關(guān)進展作一綜述。

一、PSC的診斷

PSC起病隱匿，且臨床表現(xiàn)個體差異較大，近半數(shù)患者確診時無任何臨床癥狀，僅因體檢發(fā)現(xiàn)膽汁淤積指標(biāo)或膽管影像學(xué)異常而就診?，F(xiàn)有的多部PSC診療指南均建議基于膽汁淤積血清生化指標(biāo)異常、典型影像學(xué)表現(xiàn)以及除外其他膽汁淤積病因進行診斷[1-3]。

1. 實驗室檢查：PSC的生化改變通常表現(xiàn)為膽汁淤積血清指標(biāo)堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高，但并無明確的診斷界值。膽紅素水平升高多提示疾病已進展至中晚期或發(fā)生顯性膽管狹窄。轉(zhuǎn)氨酶水平一般正常，如顯著升高，需考慮重疊自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)的可能。PSC缺乏具有診斷價值的自身抗體，盡管26%～94%的患者抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)陽性，但缺乏特異性；也有一部分患者抗核抗體(ANA)陽性，需與AIH鑒別；極少數(shù)患者抗線粒體抗體(AMA)陽性，需與原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)鑒別。部分患者出現(xiàn)免疫球蛋白升高，但臨床意義并不明確；約10%的患者血清IgG4升高，這部分患者的疾病進程相對加快[4]，需與IgG4相關(guān)硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)鑒別。

2. 影像學(xué)檢查：膽管影像學(xué)檢查對于PSC的診斷和鑒別診斷至關(guān)重要。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)是既往診斷PSC的金標(biāo)準(zhǔn)，但作為一種有創(chuàng)檢查，可能發(fā)生胰腺炎、細(xì)菌性膽管炎以及穿孔、出血等多種嚴(yán)重并發(fā)癥。目前指南均推薦無創(chuàng)的磁共振胰膽管造影(MRCP)作為PSC診斷的首選方法[1-3]，典型影像學(xué)表現(xiàn)為肝外和(或)肝內(nèi)膽管局限 或彌漫性狹窄，呈“串珠”狀改變。MRCP與ERCP診斷PSC的準(zhǔn)確性相當(dāng)(83%和85%)。一項基于6個前瞻性研究的meta分析顯示，MRCP的診斷敏感性和特異性分別為86%和94%[5]。

由于MRCP對遠端膽總管和邊緣區(qū)肝內(nèi)膽管的顯像較差，對于部分臨床可疑PSC但MRCP正常的患者，在警惕小膽管PSC的同時，可行ERCP以提高診斷準(zhǔn)確性。隨著3T高磁場強度、三維成像以及造影劑等技術(shù)的使用，MRCP的分辨率顯著提高，MRCP結(jié)果正常者中ERCP發(fā)現(xiàn)異常的可能性顯著減小。近年研究[6]顯示，與基于臨床癥狀診斷相比，MRCP篩查能使IBD患者中PSC的檢出率提高約3倍，具有較好的早期亞臨床PSC診斷能力。國際PSC研究組最近對MRCP用于PSC的最低質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行了定義，包括磁場強度、是否使用動態(tài)增強掃描等，并建議對于懷疑PSC的患者，首次MRCP檢查時應(yīng)采用包括造影劑在內(nèi)的更完善的檢查方法，該定義的提出有助于后續(xù)MRCP診斷PSC的標(biāo)準(zhǔn)化并提高早期診斷率[7]。

雖然ERCP在PSC診斷中的價值逐漸降低，但由于檢查精度高以及活檢和治療的可能性，其在PSC的診療中仍具有重要價值。歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(ESGE)和EASL聯(lián)合發(fā)布的PSC內(nèi)鏡應(yīng)用指南指出，僅在高質(zhì)量MRCP檢查和肝活檢病理檢查后仍不 能明確PSC診斷時，才考慮行ERCP，并需對ERCP的獲益與風(fēng)險進行仔細(xì)評估[3]。

3. 病理檢查：PSC典型的病理改變是膽管周圍同心圓性洋蔥皮樣纖維化，但相對少見，尤其是在早期患者中。目前，肝活檢對于診斷PSC并不是必須的，但在ERCP正常的患者中仍具有重要價值。特別是約5%～10%的PSC患者表現(xiàn)為孤立的小膽管病變，其膽管成像常正常，需通過病理檢查明確診斷。同時，病理檢查可明確界面炎癥程度， 確定PSC-AIH重疊綜合征的診斷以及是否需進行免疫抑制治療。

二、PSC的預(yù)后分層

準(zhǔn)確評估疾病預(yù)后對個體化診療具有重要意義，由于PSC的慢性病程，臨床試驗中需采用預(yù)后相關(guān)指標(biāo)作為替代終點。但PSC因臨床表現(xiàn)和自然史個體差異較大，缺乏可靠的預(yù)后分層手段，無法滿足高質(zhì)量臨床試驗的要求。近年大量研究圍繞這一問題取得了一系列進展。

1. 預(yù)后相關(guān)臨床表型：根據(jù)是否合并IBD、是否為小膽管PSC、是否重疊AIH等，PSC呈現(xiàn)出不同的表型，且與患者預(yù)后有一定聯(lián)系。最近國際PSC研究組對歐洲、北美、澳大利亞37個中心7 121例PSC患者的預(yù)后相關(guān)因素進行分析，發(fā)現(xiàn)小膽管PSC的肝移植和死亡風(fēng)險降低70%，惡性腫瘤風(fēng)險降低85%；與合并UC相比，合并克羅恩病(Crohn’s disease, CD)或不合并IBD的患者預(yù)后更好[8]。既往對合并AIH患者的預(yù)后存在爭議，荷蘭一項基于人群的研究認(rèn)為重疊AIH并未明顯改變PSC患者的預(yù)后[9]；國際PSC研究組進一步證實重疊AIH患者的無移植生存期與大膽管PSC相近，惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險相對較低[8]。

2. 影像學(xué)評估：影像學(xué)檢查作為PSC的主要診斷方法之一，在預(yù)后評估中同樣具有重要作用。Ruiz等[10]發(fā)現(xiàn)58%的PSC患者MRI/MRCP影像學(xué)在平均4年的隨訪期內(nèi)發(fā)生進展，影像學(xué)特征包括肝內(nèi)膽管擴張、肝臟形態(tài)改變、門靜脈高壓表現(xiàn)、造影時肝臟實質(zhì)強化不均等，并據(jù)此建立了影像學(xué)進展的風(fēng)險評估模型，其評價PSC影像學(xué)進展的ROC曲線下面積(AUC)為0.8。但目前尚不明確這些影像學(xué)進展指標(biāo)是否能用于患者臨床預(yù)后的預(yù)測。在膽管造影中，顯性狹窄定義為膽總管<1.5 mm或肝管<1.0 mm 的狹窄，可出現(xiàn)于12%～62%的PSC患者，顯著增加膽管癌發(fā)生風(fēng)險并縮短患者生存期[1]。

3. 基于生化指標(biāo)的評估模型：早期研究曾提出多個基于主要生化指標(biāo)的PSC預(yù)后模型，包括PSC特異性Mayo風(fēng)險評分等，但這些模型隨訪周期多較短，對早期高?；颊哞b別能力不足，且在高劑量熊去氧膽酸(UDCA)治療PSC的臨床試驗中未能準(zhǔn)確預(yù)測不良事件的發(fā)生。近年來，參考PBC中ALP下降與疾病預(yù)后的緊密聯(lián)系，數(shù)項研究探究了PSC中ALP變化與臨床結(jié)局的關(guān)系。Al Mamari等[11]對139例PSC患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)治療2年后ALP降至低于1.5倍正常值上限(ULN)的患者有較高的長期生存率；Lindstr?m等[12]亦發(fā)現(xiàn)，無論是否使用UDCA，1年后ALP下降≥40%或恢復(fù)正常的PSC患者能獲得更長的生存時間。盡管上述結(jié)果尚未能在更多的獨立隊列中獲得驗證，但ALP已被認(rèn)為是PSC重要的風(fēng)險分層指標(biāo)，可結(jié)合病理作為PSC臨床試驗中重要的替代終點[13]。

4. 組織病理學(xué)改變與預(yù)后：肝穿刺活檢組織病理學(xué)檢查對判斷PSC的疾病活動性和嚴(yán)重程度具有重要價值，常見病理改變包括界面炎癥、膽管缺失、同心圓性纖維化等，但各病理特征的預(yù)后權(quán)重尚不清楚，目前尚無特異性用于評價PSC組織學(xué)進展的病理標(biāo)準(zhǔn)。最近有研究[14]比較了慢性肝炎的Ishak評分系統(tǒng)與PBC的Ludwig、Nakanuma評分系統(tǒng)對PSC預(yù)后的獨立預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)Nakanuma評分系統(tǒng)預(yù)測能力最強，且可重復(fù)性較好。

5. 纖維化的無創(chuàng)評估：近幾年，多種基于血清學(xué)或影像學(xué)檢查的無創(chuàng)纖維化評估方法開始應(yīng)用于PSC患者，并有研究探索其與疾病預(yù)后的關(guān)系。增強肝纖維化(enhanced liver fibrosis, ELF)評分綜合了三種纖維化發(fā)生和基質(zhì)重構(gòu)相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)，兩項研究[15-16]相繼發(fā)現(xiàn)ELF能預(yù)測PSC的臨床結(jié)局，且獨立于Mayo風(fēng)險評分而與無移植生存期相關(guān)。由于不同病因的肝纖維化進程存在差異，篩選PSC特異性預(yù)后相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)并進行組合可能具有更重要的意義。Vesterhus等[17]應(yīng)用芯片技術(shù)探究了63種炎癥和纖維化相關(guān)分子在PSC患者膽汁和血清中的表達及其臨床意義，發(fā)現(xiàn)膽汁和血清中的鈣衛(wèi)蛋白(calprotectin)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)水平與PSC患者的預(yù)后相關(guān)，具有一定應(yīng)用前景。

瞬時彈性成像(transient elastography, TE)檢測肝臟硬度進行纖維化的無創(chuàng)診斷已在包括PSC在內(nèi)的多種慢性肝病中得到驗證，PSC患者的肝臟硬度基線值及其隨訪變化均與臨床結(jié)局密切相關(guān)[18]。目前，肝臟硬度值已成為PSC最有前景的替代終點之一，但需更多研究進行驗證[13]。

此外，肝臟硬度值還可通過磁共振彈性成像(MRE)進行檢測。Eaton等[19]發(fā)現(xiàn)以MRE肝臟硬度值4.93 kPa為界值，區(qū)分PSC患者中F4期纖維化的敏感性為100%，特異性為94%，且MRE肝臟硬度值與肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生密切相關(guān)。盡管MRE所能檢測的肝臟體積較TE大1 000倍，且能與MRCP同時進行，理論上更適用于PSC，但尚無研究直接比較MRE與TE在PSC中的應(yīng)用價值。

三、PSC的治療

1. 藥物治療：目前，尚無任何藥物被證實能改善PSC的無移植生存期。UDCA是PSC中研究最廣泛的藥物，但現(xiàn)有證據(jù)僅支持其對肝臟生化指標(biāo)的改善作用，且長期大劑量UDCA可使結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生率和病死率升高，目前歐美PSC指南均不推薦。我國由于肝病人口基數(shù)龐大，肝移植難以廣泛開展，建議可對PSC患者嘗試UDCA經(jīng)驗性治療，但并不推薦高劑量用藥[1]。24-去甲熊去氧膽酸(norUDCA)是UDCA側(cè)鏈縮短的同源物，早期動物研究[20]顯示其能顯著改善Mdr2基因敲除硬化性膽管炎模型小鼠的膽管局灶狹窄和擴張。最近Fickert等[21]報道了norUDCA用于治療PSC的Ⅱ期多中心隨機對照雙盲臨床試驗結(jié)果，與對照組相比，12周norUDCA治療可使ALP顯著降低且作用呈劑量依賴性，1 500 mg/d高劑量治療組ALP降幅達到26%，且安全性較好。雖然結(jié)果令人振奮，但這項概念驗證性研究的隨訪時間較短且僅以ALP作為主要終點，同時因納入、排除標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格導(dǎo)致患者覆蓋率較低，后續(xù)Ⅲ期臨床試驗應(yīng)通過更全面、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計為norUDCA的應(yīng)用提供高質(zhì)量證據(jù)。

目前，有多個PSC的藥物臨床試驗正在進行中(表1)，所涉及的膽汁酸代謝、炎癥、免疫、纖維化等靶點均是PSC發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵病理生理環(huán)節(jié)。其中多個新藥在前期動物模型臨床前評價中取得令人振奮的結(jié)果：回腸頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運體(ASBT)抑制劑可降低Mdr2敲除小鼠的血清膽汁酸水平和肝臟促炎、促纖維化基因表達，并改善肝臟生化，阻止膽汁淤積進展[22-23]；炎癥和纖維化相關(guān)分子賴氨酰氧化酶樣蛋白2(LOXL2)的抗體藥物simtuzumab能顯著減少纖維化小鼠模型的膠原沉積和肝硬化發(fā)生，并抑制膽管反應(yīng)[24]。

由于PSC與腸道間的密切聯(lián)系，PSC的腸道微生態(tài)越來越受到關(guān)注并成為重要的潛在治療靶點。相關(guān)干預(yù)包括抗菌藥物、糞菌移植等，萬古霉素的研究最多，但根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，其對PSC的治療效果并不明確[25]。最近Tabibian等[26]發(fā)現(xiàn)在無菌飼養(yǎng)環(huán)境中，Mdr2敲除小鼠ALP、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等生化指標(biāo)升高更明顯，纖維化、膽管缺失等病理表現(xiàn)更重，提示腸道菌群對膽道健康具有重要作用，糞菌移植或可成為PSC潛在的治療手段。

2. 內(nèi)鏡治療：伴有顯性狹窄的PSC患者膽管癌發(fā)生風(fēng)險顯著增加，生存期縮短，內(nèi)鏡治療能有效改善狹窄狀態(tài)和患者預(yù)后，具體方法包括球囊擴張術(shù)和支架置入術(shù)。既往研究表明，短期支架置入的治療效果與單純球囊擴張相比并無明顯差異，且穿孔等治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率更高，新近一項多中心隨機對照研究也證實了這一發(fā)現(xiàn)[27]。歐洲PSC內(nèi)鏡使用指南[3]和我國PSC共識[1]均推薦球囊擴張作為一線內(nèi)鏡治療選擇。

3. 肝移植：對于進展至終末期的PSC患者，肝移植為惟一有效的治療方法，5年生存率可達85%左右，但約15%～25%的患者出現(xiàn)移植后復(fù)發(fā)。盡管免疫抑制劑聯(lián)合長效激素是PSC肝移植術(shù)后通常采用的治療組合，但缺乏基于高等級循證證據(jù)的免疫抑制方案。既往研究認(rèn)為合并IBD，尤其是合并UC是PSC肝移植后復(fù)發(fā)的重要危險因素，而結(jié)腸切除術(shù)可顯著降低移植后復(fù)發(fā)率。最近一項多中心研究[28]證實肝移植前結(jié)腸切除PSC患者的移植后復(fù)發(fā)率下降約50%。值得注意的是，該研究還發(fā)現(xiàn)他克莫司是移植后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，因此將其作為PSC的一線免疫抑制治療需更多證據(jù)。

四、PSC相關(guān)疾病的研究進展

1. PSC-IBD的認(rèn)識：與IBD的緊密聯(lián)系是PSC的突出特征，盡管二者發(fā)病沒有嚴(yán)格的時態(tài)關(guān)聯(lián)，但IBD的診斷通常早于PSC 5～10年。相對于無PSC的IBD，PSC-IBD較為獨特，其癥狀較輕而腸道炎癥更廣泛，結(jié)腸癌發(fā)生風(fēng)險較單純IBD升高約5倍。因此，各指南均推薦對PSC-IBD患者進行常規(guī)結(jié)腸鏡隨訪。一項基于全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的大數(shù)據(jù)分析更是發(fā)現(xiàn)，PSC-IBD具有獨立于UC和CD的遺傳學(xué)特征，無論是否合并IBD，PSC與UC和CD的遺傳相關(guān)性分別為0.29和0.04，均顯著低于UC與CD間高達0.56的遺傳相關(guān)性[29]。肝臟與腸道的免疫對話可能在PSC中起重要作用， PSC-IBD是一個理想的研究模型。Henriksen等[30]發(fā)現(xiàn)PSC-IBD患者肝臟和腸道中浸潤的記憶T細(xì)胞克隆型重疊率達8.7%，遠超過對照組結(jié)腸癌患者的3.6%，且這類共有的T細(xì)胞克隆型分別占PSC-IBD患者肝臟和腸道記憶T細(xì)胞的16%和15%，表明PSC-IBD患者肝臟和腸道中的T細(xì)胞可能通過識別相同抗原引發(fā)免疫反應(yīng)，對PSC發(fā)病機制的探討具有重要提示作用。

2. 肝膽腫瘤的監(jiān)測：PSC患者的膽管癌發(fā)生風(fēng)險增加約400倍，終身累積膽管癌發(fā)生率可達20%，且高達50%的PSC相關(guān)膽管癌發(fā)生于診斷后1年內(nèi)。因此，對PSC患者每6～12個月常規(guī)進行膽管癌篩查十分必要。PSC患者的膽囊癌風(fēng)險亦明顯升高，ACG指南建議切除超過0.8 mm的膽囊息肉，并每 年進行超聲監(jiān)測[2]。最近Mayo醫(yī)學(xué)中心對1995—2015年間79例隨訪發(fā)現(xiàn)肝膽惡性腫瘤的PSC患者進行回顧性分析，腫瘤監(jiān)測方式包括腹部影像學(xué)、CA19-9和AFP，結(jié)果顯示進行腫瘤監(jiān)測者5年生存率為68%，顯著高于未進行監(jiān)測者的20%，腫瘤相關(guān)不良事件發(fā)生率亦較低[31]。

表1 正在進行中的主要PSC藥物臨床試驗

ASBT：頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運體；FGF19：成纖維細(xì)胞生長因子19；FXR：法尼酯X受體；Vap-1：血管黏附蛋白-1；CCR2/5：C-C趨化因子受體2/5；LOXL2：賴氨酰氧化酶樣蛋白2

3. PSC與 IgG4-SC的鑒別：PSC與IgG4-SC的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征存在諸多相似點，但IgG4-SC的膽管影像學(xué)改變?？捎谔瞧べ|(zhì)激素治療后改善，且不增加膽管癌發(fā)生風(fēng)險，而伴IgG4升高的PSC患者疾病進程相對較快，因此兩者的鑒別診斷具有重要意義。單獨依據(jù)血清IgG4水平鑒別準(zhǔn)確性較差，且無明確界值，需結(jié)合組織病理學(xué)以及其他器官累及情況等線索。近年研究[32]發(fā)現(xiàn)，對于血清IgG4水平介于1～2倍ULN之間者，以血清IgG4/IgG1比值0.24為界值鑒別PSC與IgG4-SC的敏感性為80%，特異性為74%。Doorenspleet等[33]明確了PSC與IgG4相關(guān)疾病間IgG4陽性B細(xì)胞受體克隆的差異，并發(fā)現(xiàn)血清IgG4/IgG RNA比值診斷IgG4相關(guān)疾病的敏感性為94%，特異性為99%，在PSC與IgG4-SC的鑒別中具有重要應(yīng)用前景。

五、結(jié)語

近年來，隨著相關(guān)研究的進展和多部指南的發(fā)布，臨床上對PSC的認(rèn)識越來越清晰。但是，PSC的診療仍存在不少困難，其中最核心的問題是缺少有效藥物以控制疾病進展；由于慢性病程，PSC的新藥臨床試驗迫切需要可靠的替代終點，現(xiàn)有的風(fēng)險分層指標(biāo)無法滿足PSC臨床診療和藥物試驗的要求，未來理想的風(fēng)險分層策略可能為包括多種血清學(xué)、組織學(xué)和影像學(xué)指標(biāo)的組合；此外，PSC-IBD的管理、IgG4-SC的鑒別以及肝移植的復(fù)發(fā)等多個棘手問題均有待解決。

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