腹腔鏡或機器人輔助腹腔鏡擴大盆腔淋巴結清掃在肌層浸潤性膀胱癌治療中的應用進展

符偉軍 張旭

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

膀胱根治性切除術(radical cystectomy, RC)是治療肌層浸潤性膀胱癌患者的金標準。膀胱癌患者(分期T1～T4N0M0)根治性膀胱切除術后，盆腔淋巴結轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為25%，并與原發(fā)膀胱腫瘤侵襲的深度相關。越來越多的證據(jù)表明RC中行擴大盆腔淋巴結切除術不僅能為腫瘤分級和預后提供信息，而且能夠提高淋巴結陽性患者的無病生存期[1]。

1 擴大盆腔淋巴結切除術解剖背景

早期研究報道淋巴結陽性的患者行RC并行淋巴結切除長期生存率接近30%[2]。一些研究者標記并分析切除的淋巴結，通過定位研究技術能夠確定盆腔淋巴結轉(zhuǎn)移的常見部位。定位技術顯示早期涉及的淋巴結主要在閉孔、髂外、髂總、腹下和膀胱周圍淋巴結區(qū)。淋巴結陽性發(fā)生率從遠端(盆腔)至近端(主動脈)遞減。在176例接受RC并行擴大盆腔淋巴結切除治療的患者，通過特定淋巴結轉(zhuǎn)移定位技術證實了擴大的盆腔淋巴結切除術重要性。其中43例(24.4%)患者淋巴結發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，在膀胱周圍脂肪和盆腔區(qū)域發(fā)現(xiàn)淋巴結陽性率為22.7%，髂總淋巴結為8%，骶前區(qū)為5.1%，主動脈分叉以上占4%。 T3或T4期患者行標準盆腔淋巴結切除術，在邊界外淋巴結轉(zhuǎn)移率為16%[3]。最重要的發(fā)現(xiàn)是擴大盆腔淋巴結切除在轉(zhuǎn)移或微轉(zhuǎn)移患者中具有治療意義[4]。

1.1局限性盆腔淋巴結切除術

局限性盆腔淋巴結切除術范圍包括髂外血管和閉孔窩。

1.2標準盆腔淋巴結切除術

標準盆腔淋巴結切除術范圍包括髂總動脈分叉(近端)；生殖股神經(jīng)(側(cè)面)；旋髂靜脈和Cloquet淋巴結(遠端)以及腹壁下血管(后面)，包括閉孔/腹壁下窩、雙側(cè)骶前淋巴結[5]。

1.3擴大盆腔淋巴結切除術

擴大盆腔淋巴結切除術范圍包括起源于腹主動脈、腹主動脈分叉和髂血管的腸系膜下動脈(近端)；生殖股神經(jīng)(側(cè)面)；旋髂靜脈和Cloquet淋巴結(遠端)；髂內(nèi)血管(后面)，包括閉孔窩和骶前淋巴結(Marcill窩)以及骶骨岬以上的骶前淋巴結[6]。

1.4擴大盆腔淋巴結切除術的解剖爭議

雖然有大量數(shù)據(jù)證明盆腔淋巴結切除術的治療和預后價值，但沒有一致公認的盆腔淋巴結切除術手術范圍。任何RC都應該同時行盆腔淋巴結切除術。雖然盆腔淋巴結切除術的內(nèi)側(cè)、外側(cè)和遠端邊界是公認的，盆腔淋巴結切除術的近端解剖范圍仍然存在爭議，近端邊緣的選擇存在髂動脈分叉以及腹主動脈遠端等不同，本文擴大盆腔淋巴結切除術的各界限以前述定義為準，其中近端界限以腸系膜下動脈為準。

早期地圖式相關定位研究顯示涉及轉(zhuǎn)移的淋巴結發(fā)生在閉孔、髂外、髂總、腹壁下和膀胱周圍。在陽性淋巴結中位于髂總動脈分叉以上的淋巴結很少，表明RC中該區(qū)域淋巴結無需常規(guī)切除。但另有報道高達16%淋巴結轉(zhuǎn)移發(fā)生在主動脈分叉之上，而骶前區(qū)為8%。盆腔淋巴結未發(fā)生轉(zhuǎn)移，而髂總淋巴結或更近端淋巴結發(fā)生轉(zhuǎn)移的病例并不少見，可能因為轉(zhuǎn)移灶通過后部淋巴管收集直接匯入髂總淋巴結。有報道上皮組織相關的蛋白如角蛋白(CK-19，CK-20)和尿溶蛋白Ⅱ可見于陰性淋巴結標本，意味著常規(guī)顯微鏡檢查會遺漏小的轉(zhuǎn)移病灶[7]。

多模單光子發(fā)射計算機斷層掃描結合CT，術中行γ探頭檢查顯示膀胱原發(fā)淋巴轉(zhuǎn)移位置比預想要大。標準盆腔淋巴結切除術局限于髂外血管的腹部區(qū)域和閉孔窩，而這些區(qū)域只占到所有原發(fā)淋巴覆蓋區(qū)域的50%。然而擴大盆腔淋巴結切除術沿著主要的盆腔血管包括髂內(nèi)、髂外、閉孔和髂總區(qū)域清除至輸尿管髂血管交叉處可切除90%的淋巴結[8]。

一組336例接受RC患者髂總血管以上的淋巴結轉(zhuǎn)移情況進行前瞻性分析，其中超過34%的患者轉(zhuǎn)移的淋巴結超過標準淋巴結切除的范圍(髂總、主動脈周圍和骶前區(qū))。假如在髂總血管以下行標準術式，那么這34%患者部分轉(zhuǎn)移的淋巴結會被遺漏，而6.25%的病理會被錯誤的分級為淋巴結轉(zhuǎn)移陰性。這個發(fā)現(xiàn)說明擴大切除包括髂總和骶前區(qū)淋巴結的術式不僅提供最準確的分期依據(jù)而且能最大可能提高患者生存率[9]。

2 腹腔鏡或機器人輔助腹腔鏡擴大盆腔淋巴結切除術的進展

最近采用腹腔鏡膀胱根治性切除術(laparoscopic radical cystectomy, LRC)術中并行擴大盆腔淋巴結切除術成為熱點。擴大盆腔淋巴結切除術的近端界限(腸系膜下動脈)可通過普通腹腔鏡和機器人技術完成。Finelli等[10]首先報道腹腔鏡擴大盆腔淋巴結切除術能夠清除足夠的淋巴結。在11例接受擴大盆腔淋巴結切除術患者中，清除的淋巴結中位數(shù)為21個。腹腔鏡擴大盆腔淋巴結切除術治療膀胱癌的解剖邊界以及淋巴結清除率與目前推薦的開放手術相同。

機器人輔助腹腔鏡膀胱根治性切除術(robotic assisted laparoscopic radical cystectomy, RRC)手術作為最新微創(chuàng)治療晚期膀胱癌技術，代替單純腹腔鏡手術得到顯著的發(fā)展[11]。RRC讓外科醫(yī)生像開放手術一樣操作腹腔鏡設備同時又能達到微創(chuàng)的目的，在狹窄的盆腔中手術特別具有優(yōu)勢。最新結果顯示RRC能夠達到足夠的淋巴結清除率，手術范圍可至腸系膜下動脈，中位淋巴結清除率是42.5%(16%～78%)。這個結果與開放性膀胱癌根治性切除術及淋巴結清掃大規(guī)模研究結果相當，能夠滿足最小25個淋巴結切除要求[12]。

3 腹腔鏡或機器人輔助腹腔鏡擴大盆腔淋巴結切除術的限制因素

現(xiàn)階段對于LRC和RRC需要達到的根治目標存在一個共識，就是必須進行足夠的腹腔鏡下盆腔淋巴結切除術。雖然LRC或RRC作為肌層浸潤性膀胱癌的主要治療手段越來越普遍，但是在考慮了擴大盆腔淋巴結切除術在膀胱癌根治性切除術中的危險因素后，微創(chuàng)技術取得足夠的淋巴結清除率的合理性仍然值得關心。

3.1腹腔鏡或機器人輔助腹腔鏡擴大盆腔淋巴結切除術的技術挑戰(zhàn)

擴大盆腔淋巴結切除術對于熟悉手術設備、手術方法和盆腔解剖的腔鏡醫(yī)生來說，并不算一個技術或難度挑戰(zhàn)。然而缺乏本體感覺和工學設計的缺憾，在狹小的盆腔結構中操作仍然是難點，LRC或RRC雖都是模擬開放膀胱癌根治性切除術的手術操作，但訓練包括腔內(nèi)縫合在內(nèi)的高超的腹腔鏡手術技巧仍需要長期的過程。

3.2手術時間延長

腹腔鏡盆腔淋巴結切除術與開放盆腔淋巴結切除術相比，需要更高的手術技巧以及更長的手術時間。在RC中行腹腔鏡擴大盆腔淋巴結切除術與標準盆腔淋巴結切除術相比，手術時間增加了1.0～1.5 h[13]。

3.3術野暴露困難

腹腔鏡盆腔淋巴結切除術中技術方面最具有挑戰(zhàn)的區(qū)域是髂總血管、腹主動脈分叉以及到腸系膜下動脈，這些區(qū)域手術視野暴露較困難。以下因素造成了這些問題：乙狀結腸以及小腸一定程度上阻礙了到達腹主動脈下部、腹主動脈分叉以及髂總血管的途徑。此外，光學和腹腔鏡設備很難到達髂總血管中部以上部位，這些阻礙讓這個區(qū)域最簡單的淋巴結切除變得不可能。而機器人系統(tǒng)具有手術設備更長，并且有良好的移動能力，更大的移動范圍，良好的術野和三維成像立體視野及先進的放大設備，使之能進入更多的淋巴結清掃區(qū)域[14]。

3.4較低的淋巴清除率

多數(shù)研究表明腹腔鏡盆腔淋巴結切除術比開放手術的淋巴結清除率低，并從腫瘤學方面對這種術式提出疑問，這可能與腹腔鏡清除髂內(nèi)動脈旁和骶前淋巴結的技術難度有關，導致報道中的腹腔鏡淋巴結清掃率低。一項隨機前瞻性研究比較開放膀胱癌根治性切除術和RRC后淋巴結清除率。開放手術平均清除18個淋巴結，而機器人組清除19個淋巴結。機器人手術方式在淋巴結切除數(shù)量方面與開放手術相比未顯示出統(tǒng)計學差異。而機器人手術在圍手術期指標，例如失血量和止痛劑量方面與開放手術相比效果更好[15]。

國際機器人膀胱癌學術組報道了一項527例患者的多機構回顧性的研究，發(fā)現(xiàn)手術量與盆腔淋巴結切除術中淋巴清除率呈現(xiàn)顯著相關。擁有豐富經(jīng)驗的外科醫(yī)生(>20例)做盆腔淋巴結切除術，淋巴清除率是經(jīng)驗缺乏醫(yī)生的3倍[16]。

3.5腹腔鏡或機器人輔助腹腔鏡擴大盆腔淋巴結切除術的并發(fā)癥

雖然腹腔鏡或機器人輔助腹腔鏡擴大盆腔淋巴結切除術具有許多的優(yōu)勢，對于患者獲得良好的預后至關重要，但任何擴大創(chuàng)面的手術操作必然帶來各種各樣的并發(fā)癥。Shao等[17]對43位行腹腔鏡盆腔淋巴結擴大清除術患者的圍手術期資料進行分析，發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥發(fā)生率65%，包括淋巴漏(40%)、出血、尿瘺、腸梗阻及尿液返流等。Lavery等[18]通過分析15位行機器人盆腔淋巴結擴大清除術患者的圍手術期資料發(fā)現(xiàn)主要并發(fā)癥有切口疝、輸尿管吻合口狹窄、肺栓塞及不完全腸梗阻等。Desai等[12]也對15位行機器人盆腔淋巴結擴大清除術患者的圍手術期資料進行分析，證實并發(fā)癥的發(fā)生率為15%，包括輸尿管堵塞、輸尿管瘺、腸梗阻、心肌梗死及深靜脈栓塞等。

4 腹腔鏡或機器人輔助腹腔鏡擴大盆腔淋巴結切除術的腫瘤學結果

4.1影響腫瘤學結果的因素

與局限盆腔淋巴結切除術遺留下未發(fā)現(xiàn)的陽性淋巴結相比，擴大盆腔淋巴結切除術可切除大量的淋巴結，使患者有更好的預后。最近研究表明，盆腔淋巴結切除術手術解剖切除范圍及轉(zhuǎn)移淋巴結數(shù)量和密度是判斷膀胱腫瘤預后的重要獨立參考指標。

4.1.1清掃淋巴結數(shù)目 在出現(xiàn)淋巴結轉(zhuǎn)移的患者中，淋巴結清除數(shù)、陽性淋巴結數(shù)以及陽性淋巴結百分比都可作為預測復發(fā)和預后的獨立預測指標。擴大淋巴結切除范圍能增加淋巴結清除率，提高分期的準確率，并且已經(jīng)證明可以改善預后，理論上整體患者生存受益，但分層研究尚未見報道。一些研究者推薦最少淋巴結清除數(shù)目(10～14)作為病理檢查分級及評估淋巴結切除效果的依據(jù)[19]。陽性淋巴結數(shù)目可作為判斷腫瘤學預后的獨立預測指標[20]。在機器人和開放手術前瞻性比較研究中，機器人手術和開放手術擁有類似的淋巴結切除數(shù)量(17和20)，機器人術式可以清除更靠上的淋巴結，而淋巴結清除總數(shù)與開放手術相比并沒有減少[21]。然而把這些不同淋巴結清掃術的術式優(yōu)劣歸結到淋巴結計數(shù)，并作為比較標準是存在問題的。許多潛在干擾因素能夠影響淋巴結切除的數(shù)量。除淋巴結切除術式之外，比如外科技巧、送檢標本形態(tài)(分塊與整塊)、標本處理以及淋巴結計數(shù)方法都會影響最終的淋巴結計數(shù)和淋巴結轉(zhuǎn)移計數(shù)[22]。

4.1.2清掃淋巴結密度 淋巴結密度是根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴數(shù)除以切除的淋巴結總數(shù)得出?；颊吡馨徒Y密度等于或少于20%可擁有43%的10年無復發(fā)生存，而淋巴密度大于20%則只有17%的10年無復發(fā)生存。因此，淋巴結密度能更好的對淋巴結陽性病例分層，因為這個概念能夠解釋陽性淋巴結總數(shù)(腫瘤負荷)和淋巴結清除總數(shù)(淋巴結切除范圍)。淋巴結密度這一參數(shù)的有效性是建立在淋巴結清除能夠獲得足夠量的淋巴組織的基礎上，但是當獲得的淋巴組織很少的時候，這個參數(shù)對于真實情況的反應性和預測的有效性都會受到一定的影響[23]。比如手術醫(yī)生術中僅切除一枚轉(zhuǎn)移淋巴結，由該公式計算得到的淋巴結密度是100%，但是這個100%顯然沒有多大的意義。一項回顧性分析報道行膀胱根治性切除及盆腔淋巴結切除術248例患者，淋巴結陽性患者中淋巴結密度比TNM分級標準更能夠預測疾病特異性生存率，甚至是在接受輔助化療的患者中[24]。分析477例膀胱癌淋巴結陽性患者的臨床和病理數(shù)據(jù)，結果發(fā)現(xiàn)無論在局限盆腔淋巴結切除術還是標準或擴大盆腔淋巴結切除術中，均支持淋巴結密度與預后相關聯(lián)(閾值為20%)，能顯著影響腫瘤特異性生存率[25]。一項多機構回顧性研究顯示淋巴結密度是重要的預后指標，淋巴結密度很少受到外科技術的影響[26]。

4.2擴大盆腔淋巴結切除術的腫瘤學結果

LRC或RRC行擴大盆腔淋巴結切除術的可行性以及有效性已經(jīng)得到確立，擴大盆腔淋巴結切除術對于常規(guī)獲得更高的淋巴結清除率是非常必要的。從腫瘤學觀點看，LRC或RRC行擴大盆腔淋巴結切除術，中期腫瘤生物學結果與開放手術基本一致[27]。

有文獻報道37例接受腹腔鏡膀胱癌根治性切除術的患者5年內(nèi)隨訪結果提示，整體淋巴結切除中位數(shù)是14(2～24)。將擴大盆腔淋巴結切除術用于其中26名患者(70%)，可得到一個更高的中位清除數(shù)21(11～24)。5年整體生存率、腫瘤特異性生存率以及無復發(fā)生存率分別為63%、92%和92%。此數(shù)據(jù)顯示腹腔鏡膀胱癌根治性切除術并行擴大盆腔淋巴結切除術遵循腫瘤處理原則，能夠獲得與開放手術相當?shù)哪[瘤處理結果[28]。但LRC或RRC并行擴大盆腔淋巴結切除術的長期效果和腫瘤學預后結果還沒有被證明，需要前瞻性對照研究和長期隨訪來判斷。

5 總結

越來越多證據(jù)表明LRC或RRC并行擴大盆腔淋巴結切除術治療浸潤性膀胱癌是安全有效的，圍手術期并發(fā)癥發(fā)生率低，但與開放手術相比手術時間較長。短期的腫瘤生物學結果與開放手術相當。隨著新一代機器人出現(xiàn)，鏡頭可以三個臂轉(zhuǎn)換，手術視野更清楚，可觀察范圍更大，使得淋巴結清掃操作更容易。雖然目前微創(chuàng)技術發(fā)展勢頭良好，但也應認識到LRC或RRC并行擴大盆腔淋巴結切除術仍然是一種探索性術式，需要術前充分模擬開放性擴大盆腔淋巴結清掃術成功手術步驟，以降低死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率。同時也需要進一步的長期生存率研究來明確LRC或RRC并行擴大盆腔淋巴結切除術治療浸潤性膀胱癌的腫瘤生物學結果。