腎部分切除和根治性腎切除術(shù)治療T1b期腎癌療效和預(yù)后比較的Meta分析

姜義鵬 劉勇 閆炳霖 王國棟 冷紅剛

1青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院 266100 山東青島 2中國人民解放軍海軍第971醫(yī)院泌尿外科

腎癌是成人腎臟最常見惡性腫瘤[1]，根據(jù)泌尿小管的不同部位分成各種亞型，占成人惡性腫瘤的2%～3%。目前，腎癌發(fā)病率以每年約2%的速度遞增，是泌尿系腫瘤中致死性最強的腫瘤，對放療、化療等常規(guī)腫瘤治療方法均不敏感[2]。手術(shù)是腎癌的首選治療手段，也是目前可治愈腎癌的唯一方法[2, 3]。根治性腎切除術(shù)(radical nephrectomy, RN)被認(rèn)為是治療局限性腎癌(患腎、腎周脂肪、Gerota筋膜、腎門淋巴結(jié)、同側(cè)的腎上腺以及輸尿管上段)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。但若是孤立腎或雙側(cè)腎癌患者，RN術(shù)后將終身透析。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，腎部分切除術(shù)(partial nephrectomy, PN) 腫瘤控制效果與根治術(shù)一樣，且能夠保留腎功能[5, 6]，提高了患者術(shù)后生活質(zhì)量，成為了腎癌T1a期(腫瘤直徑≤4 cm)治療的新標(biāo)準(zhǔn)。但對于T1b期腎癌(4 cm<腫瘤直徑≤7 cm)是否可以選擇行PN尚存爭議。我們通過Meta分析比較RN和PN的療效，了解兩種手術(shù)方式5年腫瘤特異生存率、總生存率、術(shù)后慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)發(fā)生率、術(shù)后腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)的變化，旨在為臨床上選擇T1b期腎癌的手術(shù)方式提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

檢索時間為2000年1月1日～2017年6月30日。檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(China biology medicine disc, CBMdisc)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(China national knowledge infrastructure, CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP database, VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang data)、PubMed、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(excerpta medica database, EMBASE)、Web of science等中英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索策略：根治性腎切除術(shù)、腎部分切除術(shù)、腎細(xì)胞癌、T1bN0M0；英文檢索策略：partial nephrectomy、radical nephrectomy、Carcinoma, Renal Cell、T1bN0M0。采用專業(yè)檢索式檢索、手工檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①局限性腎腫瘤，腫瘤單側(cè)單發(fā)對側(cè)腎功能正常，分期為 T1bN0M0期腎癌患者; ②研究類型為臨床對照研究文獻(xiàn)；③隨訪期是否夠長，足以觀測到結(jié)局的出現(xiàn)，平均隨訪時間不小于5年；結(jié)局指標(biāo)為5年腫瘤特異性生存率、總生存率、術(shù)后CKD發(fā)生率、術(shù)后GFR下降率；④語種限于中文和英文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②研究結(jié)果無法提取或轉(zhuǎn)化分析所需數(shù)據(jù)；③案例報告、綜述等文獻(xiàn)；④非對照性研究及未提供配比條件的研究；⑤合并有其他腫瘤史者。

1.3文獻(xiàn)信息提取

按照既定的文獻(xiàn)檢索策略，由2名研究者同時且獨立完成文獻(xiàn)篩選和信息提取工作，若有意見不一致則咨詢第3名研究者協(xié)助解決。隨后采用統(tǒng)一的表格記錄每一篇文獻(xiàn)內(nèi)容，包括第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表雜志、研究對象、研究設(shè)計、病例一般信息(病例總數(shù)、病例種類、性別、年齡)、患者的情況、PN和RN術(shù)后5年腫瘤特異性生存率、總生存率、術(shù)后CKD發(fā)生率、術(shù)后GFR下降變化。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale, NOS)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。該量表由3大塊8個條目來評價隊列研究或病例對照研究[7]，具體包括：研究人群選擇、組間可比性、暴露評價或結(jié)果評價等。每一條分為0～2分。最高分共9分。質(zhì)量評價由2名研究者同時獨立完成，若有意見不一致時咨詢第三人。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用統(tǒng)計軟件Stata 13.0合并數(shù)據(jù)。主要從5年腫瘤特異性生存率、總生存率、術(shù)后CKD發(fā)生率、術(shù)后GFR下降率4種結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行分析。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，若各研究間同質(zhì)(P>0.10、I2<50%)，則認(rèn)為納入文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間不同質(zhì)(P<0.05、I2>50%)，說明各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，作森林圖。采用Begg和Egger檢驗發(fā)表偏倚，做漏斗圖，并進(jìn)行敏感性分析證明結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價與異質(zhì)性分析

采用NOS量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，文獻(xiàn)評分都在5分以上；研究對象的選擇有較好表性，對異質(zhì)性進(jìn)行分析和統(tǒng)計學(xué)檢驗，不同文獻(xiàn)5年腫瘤特異性生存率合并的異質(zhì)性為Q=6.41，I2=0.00%，P=0.845。 詳見表1。

2.2納入文獻(xiàn)特征

建議進(jìn)行河道清障、底泥疏浚，清除一些底泥污染；在岸邊栽植水生植物，提高凈水效果；考慮養(yǎng)殖水浮蓮。據(jù)介紹，一畝水浮蓮短期內(nèi)可以吸收氮50 kg、磷10 kg，對水體中的酚、汞、鉛、鎘、砷等也有極強的富集能力，可提高水體自凈的速度。

依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入13篇文獻(xiàn)[8～20]，共包括34 908例患者，PN組4 051例，RN組30 857例，其中12個研究進(jìn)行了PN和RN術(shù)后5年腫瘤特異性生存率的比較，7個研究進(jìn)行PN和RN術(shù)后總生存率的比較，5個研究為PN和RN 術(shù)后CKD生存率的比較，2個研究進(jìn)行PN和RN術(shù)后GFR下降變化的比較。

2.3PN與RN的5年腫瘤特定性生存率比較

12項研究[8～19]比較了5年腫瘤特定性生存率。各研究間無異質(zhì)性(Q=6.41，I2=0.00%，P=0.845)，采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PN和RN的5年腫瘤特定性生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.01，95% CI=0.85～1.20)(圖1。)。

表1 13篇T1b腎癌患者PN和RN預(yù)后比較文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量評分

圖1 PN與RN的5年腫瘤特定性生存率比較森林圖

2.4PN與RN的總體生存率比較

7項研究比較了PN與RN的總體生存率[8, 9, 11～13, 15, 19]。各研究間存在同質(zhì)性(Q=96.36，I2=93.8%，P<0.001) ，采用隨機效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果表明，PN與RN的總體生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.71，95% CI=0.35～1.42)(圖2)。

5項研究比較了PN與RN的術(shù)后CKD發(fā)生率[8, 9, 11, 15, 20]。研究間不存在異質(zhì)性(Q=4.90，I2=18.4%，P=0.298 )，采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果表明，PN術(shù)后CKD發(fā)生率低于RN ，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.38，95% CI=0.28～0.51)(圖3)。

圖2 PN與RN的總體生存率比較森林圖

圖3 PN與RN的術(shù)后CKD發(fā)生率比較森林圖

2.6PN與RN的術(shù)后GFR下降變化比較

2項研究[9, 15]比較了PN與RN術(shù)后GFR的下降變化。研究間無異質(zhì)性(Q=0.04，I2=0.00%，P=0.835) ，采用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果表明，PN的術(shù)后GFR下降變化低于RN，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-0.46，95% CI=-0.79～-0.14)(圖4)。

2.7發(fā)表偏倚分析

PN與RN的5年腫瘤特定性生存率的發(fā)表偏倚的漏斗圖如圖5所示。漏斗圖顯示兩側(cè)對稱，提示沒有明顯發(fā)表偏倚。同時，Begg's檢驗(z=0.57，P=0.566)和Egger's 檢驗(t=1.12，P=0.267)也提示沒有明顯發(fā)表偏倚(圖5)。

圖4 PN與RN的術(shù)后GFR下降變化比較森林圖

圖5 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

多年來，由Robson等創(chuàng)立的RN一直是治療局限性腎癌的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。但術(shù)后患者的對側(cè)腎單位代償性血流負(fù)荷增加，腎功能損傷甚至腎功能衰竭，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[21]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷提高，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PN治療局限性腎癌能保證患者良好的無瘤生存率，最大程度的保存殘腎的腎單位和殘腎功能，而腫瘤控制效果與RN相似[22, 23]。既往大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對于T1a期的腎癌患者，PN是優(yōu)于RN的首選治療方式。近年來，很多直徑>4 cm或中央型的腎癌成功施行PN[5, 24, 25]。Belldegrun等[26]發(fā)現(xiàn)在對于T1b期腎癌患者施行PN和RN，生存率無明顯差異。Patard等[5]報道T1b期腎腫瘤患者PN和RN術(shù)后遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和局部復(fù)發(fā)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)一步說明了PN也適用于T1b期腎癌患者的治療。

Deklaj等[20]比較了T1b期腎腫瘤行腹腔鏡腎部分切除與根治性切除的數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)，雖然腎部分切除術(shù)手術(shù)時間較長，術(shù)中出血較多，但兩組患者術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生并無顯著差異。Simmons等[9]比較了術(shù)后57個月、80個月的無復(fù)發(fā)存活率、總死亡率、癌癥特異性死亡率、中位生存時間、總生存率均相近。

Deklaj等[20]發(fā)現(xiàn)腎部分切除術(shù)后腎小球濾過率的降低顯著低于根治性腎切除術(shù)。術(shù)后半年隨訪中，兩組患者均無復(fù)發(fā)。術(shù)后第1天RN組GFR下降更明顯((RN組47 ml/minvs. PN組10 ml/min；P<0.01)，之后PN組腎功能逐漸恢復(fù)，但沒有達(dá)到術(shù)前基礎(chǔ)水平。術(shù)后腎功能下降PN組明顯少于RN組。PN組下降12.5%(中位隨訪15個月)，RN組下降29.3%(中位隨訪21個月)，P=0.002。術(shù)后腎小球濾過率<60 ml/min的患者，PN組明顯少于RN組。PN組為30.3%，RN組為55.7%，P=0.04。

Simmons等[9]發(fā)現(xiàn)PN可以更好的保護(hù)腎功能，減少血肌酐正常的患者進(jìn)展為Ⅰ-Ⅱ期CKD，術(shù)后CKD進(jìn)展PN組為45%，RN組為66%，P<0.003。而對于術(shù)前即已經(jīng)出現(xiàn)血肌酐升高的患者(106vs. 88.4 μmol/L；P=0.03)，更容易進(jìn)展為Ⅲ～Ⅳ期CKD(PN組24%vs. RN組31%；P=0.009)。Weight等[8]發(fā)現(xiàn)PN組術(shù)后GFR的下降明顯低于RN組，RN組更多的出現(xiàn)術(shù)后CKD。在病理分期和分級相近的情況下兩組5年特異性生存率是相近的。但PN具有更好的總生存率(hazard ratio 0.30，95% CI=0.13～0.71)，PN組為94.5個月，RN組為82.6個月，P=0.000 1。GFR下降數(shù)值PN組為16 ml·min-1·1.73m-2，CI值14～18，RN組為27 ml·min-1·1.73m-2，CI值25～29，P<0.000 1。RN術(shù)更易導(dǎo)致術(shù)后CKD(odds ratio 3.4，95% CI=2.1～5.6)。所有患者主要死因是腎癌(n=29，50%)，其次是心血管疾病(n=13，22%)。本資料兩組患者術(shù)前心血管疾病是相近的(RN組13%vs. PN組12%，P=0.6)，術(shù)后心血管疾病的存在導(dǎo)致死亡風(fēng)險增加了13倍(HR=13.6，95% CI=4.1～52.0，P=0.000 1)。而心血管疾病特異性生存率的主要因素是年齡(HR=1.06逐年遞增，95% CI=1.01～1.11，P=0.025)和術(shù)后GFR<60(HR=3.9，95% CI=1.26～14.3，P=0.018)。PN通過減少術(shù)后腎功能不全的發(fā)生，從而減少了術(shù)后心血管相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率。

Jang等[11]指出估計的10年特異性生存率(PN組85.7%vs. RN組84.4%，P=0.52)，5年和估計的10年無進(jìn)展存活率(progression-free survival, PFS)PN組86.4%、79.2%vs. RN組86.0%和66.1%，P=0.66)。5年P(guān)FS和估計的10年P(guān)FS及10年腫瘤特異性生存率PN組略高于RN組，但沒有顯著差異，而估計的10年總生存率(PN組85.7%，RN組73.3%，P=0.003)， PN組明顯優(yōu)于RN組。

總之，對T1b腎癌，PN可以完整切除腫瘤，術(shù)后切緣陰性率、術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較RN無明顯差異[9, 20]。最新的一些研究也表明，在手術(shù)切除同種族、非內(nèi)侵性的T1b期腎癌中，選擇PN或者RN并不會改變術(shù)后的無復(fù)發(fā)存活率[27]。而且，比較T1b和T2a成功施行PN后，術(shù)后無復(fù)發(fā)存活率也沒有變化。這就表明不管PN還是RN，均可達(dá)到相同的腫瘤控制效果。有的學(xué)者報道PN與RN術(shù)后5年腫瘤特異性生存率、總生存率無顯著差異，而在10年甚至更長的研究中，PN術(shù)后患者eGFR更高，PN術(shù)后發(fā)生慢性腎臟疾病的概率更低，在多變量分析中，患者的年齡、ASA評分和腫瘤的病理分級是影響總生存率的主要因素，而患者的年齡和腫瘤的病理分級是影響癌癥特異性生存率的主要因素。所以PN與RN的選擇改變的不是對腫瘤的控制，而主要在于保留了更多有功能的腎單位，減少了CKD的發(fā)生，從而降低心血管疾病的發(fā)病率、死亡率[28]，降低了總死亡率，延長了患者總生存期[8, 11]。

雖然PN圍手術(shù)期并發(fā)癥較RN多，手術(shù)風(fēng)險相對較大，但隨著手術(shù)設(shè)備的完善，包括機器人輔助手術(shù)的普及、數(shù)字腎[29]技術(shù)的應(yīng)用以及操作者手術(shù)技巧的不斷提高，T1b腎癌行PN將更加安全、有效，PN也必將成為更多術(shù)者及患者的第一選擇。