徐輝,張汝一,姬清華,程海玉,尹朝暉
(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肛腸外科,貴州 貴陽(yáng) 550004)
結(jié)直腸癌為常見(jiàn)消化道腫瘤,世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示[1],結(jié)直腸癌每年新發(fā)人數(shù)達(dá)120萬(wàn)例,死亡病例則達(dá)60萬(wàn)。其中,50%死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究顯示[2],早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移并予以根治性切除可使患者生存時(shí)間大幅延長(zhǎng)。但目前臨床缺乏早期預(yù)警遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有效方法,無(wú)法在確診時(shí)予以根治性肝切除。近年有專家提出腫瘤炎癥微環(huán)境學(xué)說(shuō)[3],并認(rèn)為炎癥反應(yīng)對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展有重要影響。已有研究顯示[4],炎癥相關(guān)標(biāo)志物對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后有一定預(yù)測(cè)作用。多項(xiàng)研究顯示[5-7],淋巴細(xì)胞可反映腫瘤患者免疫應(yīng)答情況,單核細(xì)胞則是腫瘤微環(huán)境的有效指標(biāo)評(píng)估指標(biāo)。但臨床有關(guān)淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的研究仍鮮有報(bào)道。本研究回顧性分析95例結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的臨床資料,探討結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者治療前淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte and monocyte ratio,LMR)與化療療效和死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。
回顧性分析2011年1月-2014年3月收治的95例結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。其中,男性50例,女性45例;平均年齡(48.69±10.54)歲;LMR值平均(17.64±1.01)。原發(fā)灶:結(jié)腸50例、直腸45例;病理類型:腺癌65例、黏液腺癌25例、其他5例。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理確診的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,有不可切除的轉(zhuǎn)移灶;②采取FOLFIRI一線化療;③年齡18~75歲;④KPS評(píng)分<60分;⑤既往無(wú)伊立替康化療史;⑥基線血細(xì)胞(化療前數(shù)據(jù))和相關(guān)資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn):①總膽紅素>1.5倍正常上限值者;②谷草轉(zhuǎn)氨酶與谷丙轉(zhuǎn)氨酶>2.5倍的正常上限值者(發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者則為>5倍正常上限值);③血清肌酐>1.5倍的正常上限值者;④化療前有急性感染征象或其他炎癥刺激者;⑤未完成隨訪者。
所有患者均采用FOLFIRI 2周方案,化療療效用RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估,每間隔8周行CT或MR檢查進(jìn)行評(píng)估。無(wú)進(jìn)展生存期指從結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者診斷開(kāi)始至初次進(jìn)展或死亡的時(shí)間;總生存期指從診斷開(kāi)始至死亡的時(shí)間。通過(guò)ROC預(yù)測(cè)模型分析治療前LMR值對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值,作Excel散點(diǎn)圖明確治療前LMR值與無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期之間相關(guān)性,得到線性方程。利用Cox回歸方程分析治療前LMR值對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用。
數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比(%)表示,比較采用χ2檢驗(yàn);繪制ROC曲線和生存曲線,影響因素的分析采用Cox回歸模型,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
95例患者接受FOLFIRI一線化療的結(jié)果:完全緩解2例(2.4%)、部分緩解28例(29.47%)、病情穩(wěn)定45例(47.37%)及病情進(jìn)展20例(21.05%)。將完全緩解、部分緩解以及病情穩(wěn)定均定義為“有效”,病情進(jìn)展定義為“無(wú)效”。有效患者中原發(fā)病灶結(jié)腸35例、直腸40例;無(wú)效患者原發(fā)灶結(jié)腸15例、直腸5例。兩組不同預(yù)后患者腫瘤部位的分布,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.084,P=0.024)。有效患者中共30例應(yīng)用西妥昔單抗或貝伐珠單抗,無(wú)效患者中3例應(yīng)用西妥昔單抗或貝伐珠單抗,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.353,P=0.037)。
在SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件中對(duì)有效患者賦值“1”、無(wú)效患者賦值“0”。輸入所有患者的LMR值及其賦值繪制ROC曲線圖,得到LMR對(duì)化療療效的ROC預(yù)測(cè)模型(見(jiàn)圖1):AUC為0.950;標(biāo)準(zhǔn)誤為0.023;漸進(jìn)相關(guān)性為0.000;95%CI:(0.906,0.995);臨界值為5.565。當(dāng)患者LMR=5.565時(shí)對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)敏感性最高為0.932,特異性為0.952。
圖1 LMR對(duì)化療療效的ROC預(yù)測(cè)模型
隨著LMR值的增大,患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間均延長(zhǎng),均具有線性相關(guān)性,LMR與無(wú)進(jìn)展生存期的線性關(guān)系為(y=0.3978x+13.191,R2=0.657);LMR與總生存期的線性關(guān)系為(y=0.3693x+19.367,R2=0.657)。見(jiàn)圖 2、3。
95例患者均進(jìn)行隨訪,時(shí)間為30個(gè)月。死亡情況:至末次隨訪時(shí)患者依然存活賦值“1”、死亡則賦值“0”;治療前LMR值:>5.565患者為高LMR患者,64例,賦值“1”;≤5.565患者為低LMR患者,31例,賦值“0”。高LMR患者中腫瘤部位結(jié)腸35例、直腸29例;低LMR患者中結(jié)腸15例、直腸16例,高LMR與低LMR患者中腫瘤部位的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.333,P=0.564)。至末次隨訪,高LMR患者的生存率為40.63%(26/64),低LMR患者的生存率為3.23%(1/31),采取Log-rank χ2檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.359,P=0.000)。將高LMR與低LMR患者的性別、年齡、腫瘤位置、病理類型、單抗應(yīng)用情況、LMR值、治療前LMR值賦值、死亡情況賦值等數(shù)據(jù)寫(xiě)入SPSS 19.0軟件進(jìn)行逐步多因素Cox回歸分析,最終其他因素均被排除,僅治療前LMR值入選。Cox回歸方程的參數(shù)變量(見(jiàn)附表)。不同LMR分組的生存曲線(見(jiàn)圖4)。由圖可知,結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的治療前LMR對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)有一定預(yù)測(cè)作用,LMR值越高死亡風(fēng)險(xiǎn)越小。
圖2 LMR與無(wú)進(jìn)展生存期的線性關(guān)系
圖3 LMR與總生存期的線性關(guān)系
圖4 不同LMR分組的生存曲線
附表 Cox回歸方程的參數(shù)變量
有流行病學(xué)報(bào)告顯示[8],約20%的結(jié)直腸癌患者確診時(shí)已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移,50%左右的患者切除原發(fā)病灶后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后差,生存時(shí)間遠(yuǎn)短于原發(fā)腫瘤患者,有效預(yù)測(cè)患者治療效果及預(yù)后成為臨床關(guān)注熱點(diǎn)。
腫瘤與炎癥的關(guān)系始終受到臨床廣泛關(guān)注,有專家稱[9],腫瘤發(fā)生后,基因修復(fù)錯(cuò)誤會(huì)不斷累積并使原癌基因被誘導(dǎo)、激活,同時(shí)抑癌基因活性減弱,增強(qiáng)炎性介質(zhì)轉(zhuǎn)錄,最終導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境受到影響,炎癥反應(yīng)加重。已有研究顯示[10],腫瘤相關(guān)白細(xì)胞對(duì)腫瘤患者的免疫應(yīng)答有重要影響。本研究對(duì)95例結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,F(xiàn)OLFIRI 2周方案是治療晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案,多項(xiàng)研究顯示其療效良好[11-13]。有研究均證實(shí)[14-16],淋巴細(xì)胞與化療療效之間有一定關(guān)聯(lián),淋巴細(xì)胞含量高預(yù)示機(jī)體免疫功能佳,化療敏感性高,往往提示預(yù)后良好,與本研究結(jié)論基本一致。
淋巴細(xì)胞是機(jī)體的免疫基礎(chǔ),正常范圍在(1.1~3.2)×109/L。淋巴細(xì)胞受到腫瘤微環(huán)境的浸潤(rùn)后會(huì)誘發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答,主要表現(xiàn)為CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞的相互作用,以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤進(jìn)展。有研究指出[17],腫瘤患者術(shù)后的無(wú)進(jìn)展生存期與CD8+有一定關(guān)聯(lián),與本研究結(jié)論相符。也有研究指出[18-20],淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用主要通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞增殖而實(shí)現(xiàn),其數(shù)量可在一定程度上反映機(jī)體免疫狀態(tài),淋巴細(xì)胞減少則表示機(jī)體免疫力差,對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、分化的抑制作用也會(huì)減弱。單核細(xì)胞為血液中最大的血細(xì)胞,正常范圍在(0.002~1.300)×109/L,是機(jī)體防御的重要組成。有專家稱[21],單核細(xì)胞與腫瘤的轉(zhuǎn)移影響巨大。其中,單核細(xì)胞所分化的腫瘤相關(guān)吞噬細(xì)胞是抗腫瘤免疫的重要組成。因而機(jī)體循環(huán)血液中單核細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量可反映機(jī)體腫瘤細(xì)胞負(fù)荷情況,單核細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量越高,機(jī)體腫瘤細(xì)胞負(fù)荷較大。LMR是淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞絕對(duì)值的比值,可反映結(jié)直腸癌患者的抗腫瘤免疫作用與腫瘤負(fù)荷情況。因此,LMR可在一定程度上較準(zhǔn)確地反映機(jī)體抗腫瘤免疫狀況,實(shí)現(xiàn)對(duì)患者化療療效的預(yù)測(cè)。高LMR與低LMR患者中腫瘤位置的分布情況無(wú)差異,提示LMR與腫瘤位置對(duì)預(yù)后的影響之間無(wú)相關(guān)性。
本研究結(jié)果還顯示,治療前LMR值對(duì)結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間有影響。進(jìn)一步分析Cox回歸模型顯示,治療前LMR對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)有一定預(yù)測(cè)作用,LMR值越高死亡風(fēng)險(xiǎn)越小。通常腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量較少往往預(yù)示較弱、不充分的抗腫瘤作用,而浸潤(rùn)的單核細(xì)胞則與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)[22]。巨噬細(xì)胞來(lái)源于單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng),是單核細(xì)胞的進(jìn)一步分化。單核巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的作用并不一致,同時(shí)具有抑制與增強(qiáng)作用。有國(guó)外研究表明[23],巨噬細(xì)胞可殺傷腫瘤細(xì)胞。但也有研究證實(shí)[24],腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞會(huì)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,故而單核細(xì)胞數(shù)量多反而對(duì)結(jié)直腸遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者不利。當(dāng)LMR值越大時(shí),說(shuō)明機(jī)體免疫機(jī)能越佳,同時(shí)腫瘤細(xì)胞負(fù)荷也越小,于患者有利,通過(guò)LMR值與化療療效及生存期之間的相關(guān)性進(jìn)行預(yù)測(cè),判定患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然,本研究也有較多不足之處,如為排除其他因素的影響,本研究?jī)H納入FOLFIRI 2周方案的患者,在該基礎(chǔ)上證實(shí)治療前LMR值對(duì)化療療效及死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用,可推測(cè)采用其他化療方案的結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者可得出同樣結(jié)論,但仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量予以證實(shí)。本次為回顧性研究,患者的K-RAS,N-RAS,BRAF檢測(cè)情況的相關(guān)信息不夠完善,故未作分析。另外,樣本量有限,可能會(huì)對(duì)LMR臨界值產(chǎn)生一定影響,但筆者認(rèn)為結(jié)論依然有一定可信度,有待后續(xù)加大樣本量以進(jìn)一步提高研究的科學(xué)性。LMR值很容易便可獲得,對(duì)結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移化妝訥河而言,化療前計(jì)算LMR值可為預(yù)后判斷提供一定指導(dǎo)。
綜上所述,結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的治療前LMR值與化療療效、生存期相關(guān),對(duì)化療療效及死亡風(fēng)險(xiǎn)有較大預(yù)測(cè)作用。
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