結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者治療前LMR值與化療療效和死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究

徐輝，張汝一，姬清華，程海玉，尹朝暉

（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肛腸外科，貴州 貴陽(yáng) 550004）

結(jié)直腸癌為常見(jiàn)消化道腫瘤，世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示[1]，結(jié)直腸癌每年新發(fā)人數(shù)達(dá)120萬(wàn)例，死亡病例則達(dá)60萬(wàn)。其中，50%死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究顯示[2]，早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移并予以根治性切除可使患者生存時(shí)間大幅延長(zhǎng)。但目前臨床缺乏早期預(yù)警遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有效方法，無(wú)法在確診時(shí)予以根治性肝切除。近年有專家提出腫瘤炎癥微環(huán)境學(xué)說(shuō)[3]，并認(rèn)為炎癥反應(yīng)對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展有重要影響。已有研究顯示[4]，炎癥相關(guān)標(biāo)志物對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后有一定預(yù)測(cè)作用。多項(xiàng)研究顯示[5-7]，淋巴細(xì)胞可反映腫瘤患者免疫應(yīng)答情況，單核細(xì)胞則是腫瘤微環(huán)境的有效指標(biāo)評(píng)估指標(biāo)。但臨床有關(guān)淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的研究仍鮮有報(bào)道。本研究回顧性分析95例結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，探討結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者治療前淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（lymphocyte and monocyte ratio，LMR）與化療療效和死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年1月-2014年3月收治的95例結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。其中，男性50例，女性45例；平均年齡（48.69±10.54）歲；LMR值平均（17.64±1.01）。原發(fā)灶：結(jié)腸50例、直腸45例；病理類型：腺癌65例、黏液腺癌25例、其他5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，有不可切除的轉(zhuǎn)移灶；②采取FOLFIRI一線化療；③年齡18～75歲；④KPS評(píng)分＜60分；⑤既往無(wú)伊立替康化療史；⑥基線血細(xì)胞（化療前數(shù)據(jù)）和相關(guān)資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①總膽紅素＞1.5倍正常上限值者；②谷草轉(zhuǎn)氨酶與谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞2.5倍的正常上限值者（發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者則為＞5倍正常上限值）；③血清肌酐＞1.5倍的正常上限值者；④化療前有急性感染征象或其他炎癥刺激者；⑤未完成隨訪者。

1.2 研究方法

所有患者均采用FOLFIRI 2周方案，化療療效用RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，每間隔8周行CT或MR檢查進(jìn)行評(píng)估。無(wú)進(jìn)展生存期指從結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者診斷開(kāi)始至初次進(jìn)展或死亡的時(shí)間；總生存期指從診斷開(kāi)始至死亡的時(shí)間。通過(guò)ROC預(yù)測(cè)模型分析治療前LMR值對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值，作Excel散點(diǎn)圖明確治療前LMR值與無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期之間相關(guān)性，得到線性方程。利用Cox回歸方程分析治療前LMR值對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制ROC曲線和生存曲線，影響因素的分析采用Cox回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同化療結(jié)局患者的腫瘤位置及單抗應(yīng)用情況的比較

95例患者接受FOLFIRI一線化療的結(jié)果：完全緩解2例（2.4%）、部分緩解28例（29.47%）、病情穩(wěn)定45例（47.37%）及病情進(jìn)展20例（21.05%）。將完全緩解、部分緩解以及病情穩(wěn)定均定義為“有效”，病情進(jìn)展定義為“無(wú)效”。有效患者中原發(fā)病灶結(jié)腸35例、直腸40例；無(wú)效患者原發(fā)灶結(jié)腸15例、直腸5例。兩組不同預(yù)后患者腫瘤部位的分布，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.084，P=0.024）。有效患者中共30例應(yīng)用西妥昔單抗或貝伐珠單抗，無(wú)效患者中3例應(yīng)用西妥昔單抗或貝伐珠單抗，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.353，P=0.037）。

2.2 治療前LMR值對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

在SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件中對(duì)有效患者賦值“1”、無(wú)效患者賦值“0”。輸入所有患者的LMR值及其賦值繪制ROC曲線圖，得到LMR對(duì)化療療效的ROC預(yù)測(cè)模型（見(jiàn)圖1）：AUC為0.950；標(biāo)準(zhǔn)誤為0.023；漸進(jìn)相關(guān)性為0.000；95%CI：（0.906，0.995）；臨界值為5.565。當(dāng)患者LMR=5.565時(shí)對(duì)化療療效的預(yù)測(cè)敏感性最高為0.932，特異性為0.952。

圖1 LMR對(duì)化療療效的ROC預(yù)測(cè)模型

2.3 治療前LMR值與患者生存時(shí)間的相關(guān)性分析

隨著LMR值的增大，患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間與總生存時(shí)間均延長(zhǎng)，均具有線性相關(guān)性，LMR與無(wú)進(jìn)展生存期的線性關(guān)系為（y=0.3978x+13.191，R2=0.657）；LMR與總生存期的線性關(guān)系為（y=0.3693x+19.367，R2=0.657）。見(jiàn)圖 2、3。

2.4 治療前LMR值對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

95例患者均進(jìn)行隨訪，時(shí)間為30個(gè)月。死亡情況：至末次隨訪時(shí)患者依然存活賦值“1”、死亡則賦值“0”；治療前LMR值：＞5.565患者為高LMR患者，64例，賦值“1”；≤5.565患者為低LMR患者，31例，賦值“0”。高LMR患者中腫瘤部位結(jié)腸35例、直腸29例；低LMR患者中結(jié)腸15例、直腸16例，高LMR與低LMR患者中腫瘤部位的分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.333，P=0.564）。至末次隨訪，高LMR患者的生存率為40.63%（26/64），低LMR患者的生存率為3.23%（1/31），采取Log-rank χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.359，P=0.000）。將高LMR與低LMR患者的性別、年齡、腫瘤位置、病理類型、單抗應(yīng)用情況、LMR值、治療前LMR值賦值、死亡情況賦值等數(shù)據(jù)寫(xiě)入SPSS 19.0軟件進(jìn)行逐步多因素Cox回歸分析，最終其他因素均被排除，僅治療前LMR值入選。Cox回歸方程的參數(shù)變量（見(jiàn)附表）。不同LMR分組的生存曲線（見(jiàn)圖4）。由圖可知，結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的治療前LMR對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)有一定預(yù)測(cè)作用，LMR值越高死亡風(fēng)險(xiǎn)越小。

圖2 LMR與無(wú)進(jìn)展生存期的線性關(guān)系

圖3 LMR與總生存期的線性關(guān)系

圖4 不同LMR分組的生存曲線

附表 Cox回歸方程的參數(shù)變量

3 討論

有流行病學(xué)報(bào)告顯示[8]，約20%的結(jié)直腸癌患者確診時(shí)已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，50%左右的患者切除原發(fā)病灶后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后差，生存時(shí)間遠(yuǎn)短于原發(fā)腫瘤患者，有效預(yù)測(cè)患者治療效果及預(yù)后成為臨床關(guān)注熱點(diǎn)。

腫瘤與炎癥的關(guān)系始終受到臨床廣泛關(guān)注，有專家稱[9]，腫瘤發(fā)生后，基因修復(fù)錯(cuò)誤會(huì)不斷累積并使原癌基因被誘導(dǎo)、激活，同時(shí)抑癌基因活性減弱，增強(qiáng)炎性介質(zhì)轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境受到影響，炎癥反應(yīng)加重。已有研究顯示[10]，腫瘤相關(guān)白細(xì)胞對(duì)腫瘤患者的免疫應(yīng)答有重要影響。本研究對(duì)95例結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，F(xiàn)OLFIRI 2周方案是治療晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案，多項(xiàng)研究顯示其療效良好[11-13]。有研究均證實(shí)[14-16]，淋巴細(xì)胞與化療療效之間有一定關(guān)聯(lián)，淋巴細(xì)胞含量高預(yù)示機(jī)體免疫功能佳，化療敏感性高，往往提示預(yù)后良好，與本研究結(jié)論基本一致。

淋巴細(xì)胞是機(jī)體的免疫基礎(chǔ)，正常范圍在（1.1～3.2）×109/L。淋巴細(xì)胞受到腫瘤微環(huán)境的浸潤(rùn)后會(huì)誘發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答，主要表現(xiàn)為CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞的相互作用，以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤進(jìn)展。有研究指出[17]，腫瘤患者術(shù)后的無(wú)進(jìn)展生存期與CD8+有一定關(guān)聯(lián)，與本研究結(jié)論相符。也有研究指出[18-20]，淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用主要通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞增殖而實(shí)現(xiàn)，其數(shù)量可在一定程度上反映機(jī)體免疫狀態(tài)，淋巴細(xì)胞減少則表示機(jī)體免疫力差，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、分化的抑制作用也會(huì)減弱。單核細(xì)胞為血液中最大的血細(xì)胞，正常范圍在（0.002～1.300）×109/L，是機(jī)體防御的重要組成。有專家稱[21]，單核細(xì)胞與腫瘤的轉(zhuǎn)移影響巨大。其中，單核細(xì)胞所分化的腫瘤相關(guān)吞噬細(xì)胞是抗腫瘤免疫的重要組成。因而機(jī)體循環(huán)血液中單核細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量可反映機(jī)體腫瘤細(xì)胞負(fù)荷情況，單核細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量越高，機(jī)體腫瘤細(xì)胞負(fù)荷較大。LMR是淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞絕對(duì)值的比值，可反映結(jié)直腸癌患者的抗腫瘤免疫作用與腫瘤負(fù)荷情況。因此，LMR可在一定程度上較準(zhǔn)確地反映機(jī)體抗腫瘤免疫狀況，實(shí)現(xiàn)對(duì)患者化療療效的預(yù)測(cè)。高LMR與低LMR患者中腫瘤位置的分布情況無(wú)差異，提示LMR與腫瘤位置對(duì)預(yù)后的影響之間無(wú)相關(guān)性。

本研究結(jié)果還顯示，治療前LMR值對(duì)結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間有影響。進(jìn)一步分析Cox回歸模型顯示，治療前LMR對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)有一定預(yù)測(cè)作用，LMR值越高死亡風(fēng)險(xiǎn)越小。通常腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量較少往往預(yù)示較弱、不充分的抗腫瘤作用，而浸潤(rùn)的單核細(xì)胞則與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)[22]。巨噬細(xì)胞來(lái)源于單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，是單核細(xì)胞的進(jìn)一步分化。單核巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的作用并不一致，同時(shí)具有抑制與增強(qiáng)作用。有國(guó)外研究表明[23]，巨噬細(xì)胞可殺傷腫瘤細(xì)胞。但也有研究證實(shí)[24]，腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞會(huì)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，故而單核細(xì)胞數(shù)量多反而對(duì)結(jié)直腸遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者不利。當(dāng)LMR值越大時(shí)，說(shuō)明機(jī)體免疫機(jī)能越佳，同時(shí)腫瘤細(xì)胞負(fù)荷也越小，于患者有利，通過(guò)LMR值與化療療效及生存期之間的相關(guān)性進(jìn)行預(yù)測(cè)，判定患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，本研究也有較多不足之處，如為排除其他因素的影響，本研究?jī)H納入FOLFIRI 2周方案的患者，在該基礎(chǔ)上證實(shí)治療前LMR值對(duì)化療療效及死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用，可推測(cè)采用其他化療方案的結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者可得出同樣結(jié)論，但仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量予以證實(shí)。本次為回顧性研究，患者的K-RAS，N-RAS，BRAF檢測(cè)情況的相關(guān)信息不夠完善，故未作分析。另外，樣本量有限，可能會(huì)對(duì)LMR臨界值產(chǎn)生一定影響，但筆者認(rèn)為結(jié)論依然有一定可信度，有待后續(xù)加大樣本量以進(jìn)一步提高研究的科學(xué)性。LMR值很容易便可獲得，對(duì)結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移化妝訥河而言，化療前計(jì)算LMR值可為預(yù)后判斷提供一定指導(dǎo)。

綜上所述，結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的治療前LMR值與化療療效、生存期相關(guān)，對(duì)化療療效及死亡風(fēng)險(xiǎn)有較大預(yù)測(cè)作用。

[1]吳方明，李旺，黃職妹，等. 結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生存分析及M1分期細(xì)化研究[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94(15): 1152-1156.

[2]黃成良，李舒明，曹鈞，等. 淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值對(duì)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[J]. 中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2016，33(7): 1843-1845.

[3]馬愛(ài)迪，王彩蓮，閔捷，等. 血清脂質(zhì)水平與結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析[J]. 東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2012，31(4): 471-473.

[4]范俊，李佽，邢莎莎，等. 術(shù)前炎癥相關(guān)標(biāo)記物對(duì)結(jié)直腸癌根治術(shù)后預(yù)后影響的研究[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志: 電子版，2016，10(5): 607-614.

[5]易呈浩，葛維挺，黃彥欽，等. 1368例結(jié)直腸癌TNM分期及預(yù)后分析 [J]. 中國(guó)腫瘤臨床 ，2012，39(9): 597-601.

[6]張健，韓廣森，蔣志強(qiáng)，等. 基于原發(fā)瘤部位的結(jié)直腸癌根治術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移模式分析[J]. 中華胃腸外科雜志，2016，19(7): 780-784.

[7]張春，傅衛(wèi)，任立渙，等. 結(jié)直腸癌評(píng)分系統(tǒng)對(duì)術(shù)后病死率預(yù)測(cè)能力的研究[J]. 中華普通外科雜志，2009，24(4): 278-281.

[8]代珍，鄭榮壽，鄒小農(nóng)，等. 中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病趨勢(shì)分析和預(yù)測(cè)[J]. 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志 ，2012，46(7): 598-603.

[9]曹峰瑜，鄭勇斌，童仕倫，等.PI3K突變與出現(xiàn)鑲嵌血管的結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[J].臨床外科雜志，2014，22(4):260-262.

[10]沈金聞，劉魯迎，李德川，等. 術(shù)前系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與結(jié)直腸癌臨床病理特征的相關(guān)性探討[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26(21): 87-93.

[11]費(fèi)建平，錢樺，姜保成 ，等. 術(shù)前 5-FU化療對(duì)結(jié)直腸癌患者血液微轉(zhuǎn)移的影響[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20(2): 331-334.

[12]張超峰，陳大偉，冷俊，等. 基質(zhì)細(xì)胞源性因子-1在結(jié)直腸癌患者外周血中表達(dá)及其意義[J].中華臨床醫(yī)師雜志: 電子版，2013，7(15): 7231-7233.

[13]劉冬蘭, 王艷華, 蘆珊, 等. 替吉奧三線治療晚期結(jié)直腸癌的臨床觀察[J]. 實(shí)用癌癥雜志, 2016, 31(9): 1564-1565.

[14]聞楊，董洪敏，張紅麗，等. 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期大腸癌20例分析[J]. 貴州醫(yī)藥，2016，40(1): 74-76.

[15]梁承友，李平，羅毅，等. 新輔助化療在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用(附62 例報(bào)告 )[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué) ，2014，22(6): 1381-1383.

[16]劉正勇，劉寶華，張安平，等. 直腸癌術(shù)后早期化療療效觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11(18): 1473-1475.

[17]SCHOFIELD P E, STOCKLER M R, ZANNINO D, et al. Hope,optimism and survival in a randomised trial of chemotherapy for metastatic colorectal cancer[J]. Support Care Cancer, 2016, 24(1):401-408.

[18]王麗，劉雨燕. 結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者應(yīng)用音樂(lè)聯(lián)合芳香療法的療效分析[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26(1): 124-127.

[19]于倩倩，張明生，胡廣原，等. 淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞之和的比值對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào) (醫(yī)學(xué)版 )，2016，37(5): 772-776.

[20]GARCíA-ALFONSO P, FERRER A, GIL S, et al. Neoadjuvant and conversion treatment of patients with colorectal liver metastasis: the potential role of bevacizumab and other antiangiogenic agents[J]. Target Oncol, 2015, 10(4): 453-465.

[21]于倩倩，胡廣原，張明生，等. 淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版 )，2016，45(2): 136-140.

[22]IWAYAMA Y, TSURUMA T, MIZUGUCHI T, et al. Prognostic value of HLA class I expression in patients with colorectal cancer[J]. World J Surg Oncol, 2015, 13(1): 456-458.

[23]STREMITZER S, SUNAKAWA Y, ZHANG W, et al. Variations in genes involved in immune response checkpoints and association with outcomes in patients with resected colorectal liver metastases[J]. Pharmacogenomics J, 2015, 15(6): 521-529.

[24]胡時(shí)棟，鄒振玉，李浩，等. 外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系[J]. 中國(guó)臨床研究，2016，29(1): 17-19.