PHDs-HIFs-pVHL通路在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展*

宋小莉，蘇娟

（青海大學(xué)附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，青島 西寧 810001）

1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與缺氧

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以侵犯四肢關(guān)節(jié)為主要臨床表現(xiàn)的慢性多系統(tǒng)疾病。該病可造成關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形及多臟器的損害，嚴(yán)重影響人們生活。RA病因目前尚不明確，可能與多種因素有關(guān)，包括遺傳因素、感染因素等等。多種復(fù)雜的致病因子共同參與RA關(guān)節(jié)破壞與全身的免疫紊亂過(guò)程。

局部微環(huán)境缺氧是炎癥的特征之一，缺氧可以誘導(dǎo)炎癥，反之炎癥可以加重缺氧。缺氧使細(xì)胞觸發(fā)適應(yīng)性反應(yīng)，導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）過(guò)度表達(dá)，HIF具有廣泛的靶基因譜，可廣泛的調(diào)控炎癥的發(fā)展，炎癥細(xì)胞的代謝等。RA主要病理特點(diǎn)是滑膜炎，滑膜炎中特征性的病變是血管翳的生成。近年來(lái)，缺氧參與RA的發(fā)生及發(fā)展也逐漸受到廣大學(xué)者的關(guān)注。上世紀(jì)70年代LAUDOLESEN等就報(bào)道RA關(guān)節(jié)中呈現(xiàn)缺氧的特征，RA患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)氧分壓是3.60 kPa，而OA組為5.73 kPa，正常對(duì)照組的氧分壓為8.40 kPa。RA患者關(guān)節(jié)腔微環(huán)境缺氧，氧感受通路相關(guān)因子異常活化，在RA病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[1]。

1.1 脯氨酸羥化酶-缺氧誘導(dǎo)因子-系佩爾林道腫瘤抑制蛋白通路

當(dāng)氧分壓正常時(shí)，HIF-α與氧通過(guò)脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase domain，PHD）發(fā)生羥化反應(yīng)，然后同希佩爾林道病腫瘤抑制蛋白（von-Hippel-Lindau tumor suppressor protein，pVHL）結(jié)合形成復(fù)合物，經(jīng)pVHL介導(dǎo)的E3泛素-蛋白酶體途徑發(fā)生降解。同時(shí)，HIF-1的抑制因子（factor inhibiting HIF-1，F(xiàn)IH-1）通過(guò)催化HIF轉(zhuǎn)錄活化結(jié)構(gòu)域（TAnC），抑制轉(zhuǎn)錄輔助激活因子P300/CBP與TAnC結(jié)合，使HIF-α的轉(zhuǎn)錄活性受到抑制。反之，缺氧條件下PHD的羥化作用受抑，阻礙HIF-α與pVHL結(jié)合，導(dǎo)致HIF-α降解減少，下游靶基因如促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、八聚體結(jié)合蛋白-4（octamer-binding protein-4，OCT4）及金屬蛋白酶（metalloproteinase，MMPs）等表達(dá)增加[2]。同時(shí)，低氧抑制FIH-1羥化作用，促進(jìn)TAnC與P300/CBP結(jié)合，提高HIF-α轉(zhuǎn)錄活性[3]。機(jī)制見(jiàn)附圖。

附圖 PHDs-HIFs-pVHL通路機(jī)制

1.2 HIFs

1.2.1 HIF生物學(xué)特點(diǎn) HIF最早是從人肝癌細(xì)胞的細(xì)胞核中提取出來(lái)，包含2個(gè)亞基的異二聚體，1個(gè)是可被氧壓調(diào)節(jié)的HIF-1α及持續(xù)表達(dá)的亞基HIF-1β。2個(gè)亞基都屬于基本的螺旋-環(huán)-螺旋（basic helix-loop-helix，bHLH）轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，具有Per-AHR/ARNT-Sim（PAS）結(jié)構(gòu)域。其中，HIF-α有3個(gè)亞基，HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α，關(guān)注較多的是HIF-1α和HIF-2α，HIF-3α研究報(bào)道較少。HIF-1α和HIF-2α具有相似的結(jié)構(gòu)及功能，HIF-1α在各組織中廣泛表達(dá)，而HIF-2α限制于特殊的組織類型，如肺內(nèi)皮細(xì)胞、腎腫瘤細(xì)胞、成骨/破骨細(xì)胞及肝、卵巢上皮細(xì)胞等。在常氧條件下，PHD在氧依賴的降解結(jié)構(gòu)域（oxygen-dependent degradation domain，ODDD）與脯氨酸殘基結(jié)合，導(dǎo)致HIF-1α降解。在缺氧條件下，HIF-1α的降解受抑制，在胞質(zhì)中聚集并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中與HIF-1β結(jié)合形成二聚體，激活下游靶基因[4]。

1.2.2 HIFs與RA RA典型的病理特征是成纖維樣滑膜細(xì)胞（fibroblast-like synovial cells，F(xiàn)LS）的異常增殖和血管翳的產(chǎn)生。FLS的異常增殖導(dǎo)致新生細(xì)胞對(duì)氧的需求增加，誘導(dǎo)更多的新生血管生成，但新生血管的結(jié)構(gòu)和功能異常，并不能完全改善滑膜組織缺氧，反而加劇滑膜炎癥產(chǎn)生。研究表明[5]，HIF-1α在RA的滑膜組織中與血管的新生呈正相關(guān)，F(xiàn)LS中的高遷移率族蛋白1（high-mobility group box protein 1，HMGB1）可與其Toll樣受體4（toll like receptor 4，TLR4）結(jié)合上調(diào)HIF-1α促進(jìn)VEGF的產(chǎn)生，誘導(dǎo)血管生成。FU等[6]指出，HIF-1α通過(guò)促使上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化因子擴(kuò)增導(dǎo)致骨髓間質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）增加，下調(diào)E2A-p21通路，增加基質(zhì)細(xì)胞衍生因子受體-4（cxc chemokin receptor 4，CXCR4）和VEGFR1，促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α（stromal cell derived factor-1α，SDF-1α）和VEGF的表達(dá)，導(dǎo)致骨的新生血管生成。HIF-1α還可調(diào)控其他的血管生成介質(zhì)，如一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、趨化因子 -8、CC亞族趨化因子配體20（chemokine cc-motif ligand 20，CCL20）等共同作用于血管，導(dǎo)致其通透性增加，調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞因子，如酪氨酸激酶受體Tie-2、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）和血小板源生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF），使得內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移增多，加速血管重建，導(dǎo)致血管新生，參與血管翳的發(fā)生[7]。

DANG等[8]發(fā)現(xiàn)，HIF-1α可以調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞分化之間的平衡，HIF-1α通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)激活Treg細(xì)胞，活化Th17特異轉(zhuǎn)錄因子維甲酸受體相關(guān)孤兒受體（retinoid-ralated orphan receptorγt，RORγt）和促RORγt絡(luò)合物的形成，促進(jìn)P300結(jié)構(gòu)域中IL-17的形成，調(diào)節(jié)Th17信號(hào)基因，增加Th17細(xì)胞的表達(dá)。HIF-1α還可通過(guò)與Foxp3結(jié)合，減弱Treg細(xì)胞的蛋白酶活性。在缺乏HIF-1α的小鼠進(jìn)行誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎后出現(xiàn)Th17細(xì)胞減少和Treg細(xì)胞增加。Treg和Th17細(xì)胞在RA中的重要調(diào)控作用，已得到廣泛認(rèn)同[9]。HIF-1α在RA中是否也通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞參與發(fā)病，值得進(jìn)一步研究。

在RA中，HIF-1α通過(guò)上調(diào)CXCR4、MMPs等促進(jìn)FLS的遷徙和侵襲，加劇RA關(guān)節(jié)滑膜的破壞[10]。LI等[11]發(fā)現(xiàn)，在低氧條件下IL-17A通過(guò)NF-κB信號(hào)通路使HIF-1α表達(dá)增加，當(dāng)抑制HIF-1α和NF-κB時(shí)，RA中FLS的遷徙和侵襲減弱。HIF-1α還可增強(qiáng) MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-13、白介素-8（interleukin-8，IL-8）及IL-1β的表達(dá)，加劇骨侵蝕[12]。

RYU等[13]通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在小鼠膝關(guān)節(jié)內(nèi)通過(guò)注射腺病毒導(dǎo)致關(guān)節(jié)中HIF-1α和HIF-2α增加，一段時(shí)間后，HIF-2α組較HIF-1α組出現(xiàn)更典型的滑膜增生、滑膜炎、軟骨破壞及新生血管增加等RA病理表現(xiàn)?；蚯贸鼿IF-2α，可導(dǎo)致細(xì)胞因子表達(dá)下降，如 IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17A、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和干擾素 -γ（interferon-γ，IFN-γ）等，表明HIF-2α或也參與RA的發(fā)展。

此外，HIF-1α誘導(dǎo)6-磷酸-1-激酶以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter-1，GLUT1）、GLUT3表達(dá)增多，還可活化丙酮酸脫氫酶激酶1，進(jìn)而阻斷線粒體氧化促使糖酵解產(chǎn)生增多，使得RA關(guān)節(jié)腔內(nèi)缺氧加劇，正反饋激活HIF-1α[14]。

HIF-1α直接激活炎癥因子，明確的有TNF-α、IL-1、IL-6、IL-33、IL-17、IFN-γ參與 RA炎癥的發(fā)生、發(fā)展[15]。由此可見(jiàn)，HIFs可能通過(guò)調(diào)控新生血管增生、骨侵蝕、免疫細(xì)胞活化、糖酵解及炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生等方面參與RA的發(fā)生及發(fā)展，進(jìn)一步研究HIFs在RA中的作用具有重要意義。

2 pVHL

2.1 VHL生物學(xué)特性

希佩爾林道病腫瘤抑制基因（von Hippel-lindau，VHL）是位于3p25～26號(hào)染色體的抑癌基因。VHL有2個(gè)亞型，1個(gè)含有大量的酪氨酸激酶Ⅱ磷酸化位點(diǎn)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的磷酸化。另1個(gè)主要位于甲硫氨酸內(nèi)部起始翻譯產(chǎn)物，兩者統(tǒng)稱pVHL。其主要含有2個(gè)區(qū)域，即α和β區(qū)域，α區(qū)域主要影響整個(gè)蛋白構(gòu)象，而β區(qū)域無(wú)影響。在常氧條件下，HIF-α可通過(guò)pVHL介導(dǎo)的HIF泛素化而降解，PHD在HIF-α氧依賴結(jié)構(gòu)域上的pro402和pro564位處發(fā)生羥化反應(yīng)，再與pVHL的β區(qū)域結(jié)合后發(fā)生降解。當(dāng)缺氧條件下時(shí)，PHDs活性受到抑制，HIF-α聚積，轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞與HIF-β亞基形成聚合體，激活下游靶基因。當(dāng)pVHL蛋白缺失時(shí)，可在常氧條件下進(jìn)入核內(nèi)與β亞基結(jié)合，增加HIF-α的轉(zhuǎn)錄活性[16]。

2.2 VHL與RA

目前尚未見(jiàn)到有關(guān)VHL與RA相關(guān)的研究報(bào)道。但VHL在骨代謝、血管新生、炎癥以及代謝調(diào)節(jié)方面均具有調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，缺氧狀態(tài)下，HIF-α可激活VEGF和磷酸甘油激酶促進(jìn)低氧區(qū)軟骨細(xì)胞的存活，而條件性剔除VHL可以導(dǎo)致HIF-1α的表達(dá)增加，使得軟骨細(xì)胞存活增加，但條件性敲除軟骨細(xì)胞的VHL基因，導(dǎo)致HIF-1α增加，有絲分裂活性降低，生長(zhǎng)板軟骨細(xì)胞出現(xiàn)不典型的細(xì)胞增大，軟骨細(xì)胞存活率反而下降[17]。WENG等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)板的發(fā)育中，VHL的剔除可以導(dǎo)致基質(zhì)沉積的增加，細(xì)胞增殖減少，加劇細(xì)胞凋亡，還可以抑制軟骨細(xì)胞中自噬基因，如LC-3、Bcl-2的表達(dá)，導(dǎo)致自噬細(xì)胞細(xì)胞器中的大分子不能移除，軟骨細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，引起軟骨的退化。

VHL的缺乏可以增加HIF-2α的表達(dá)及下游靶基因MMP-13及IL-6的水平，加速小鼠骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展。MANGIAVINI等[19]指出，VHL參與軟骨內(nèi)細(xì)胞的形成，原因可能是在生長(zhǎng)板的發(fā)育中，HIF-1α及VHL參與間葉細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞過(guò)程。在缺失VHL基因的小鼠軟骨細(xì)胞中，間葉細(xì)胞表現(xiàn)為數(shù)量的減少、增殖受損、體積變大而死亡、生長(zhǎng)板中二次分化中心的缺乏，影響軟骨細(xì)胞的發(fā)育及成熟。另外，VHL缺乏還可以激活NF-κB通路導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化及骨吸收增加，加劇骨破壞[20]。

VHL在血管新生方面也具有重要意義。SCH?NENBERGER等[21]發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)膜中VHL的減少可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)增，并導(dǎo)致小鼠腎臟髓質(zhì)血管化的形成，其主要機(jī)制是由于HIF-1α降解減少，過(guò)度激活下游VEGF、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子等靶基因。

刪除胸腺中的VHL可增加T細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致成熟T細(xì)胞的減少，而VHL缺乏可以增加 HIF-1α的表達(dá)促進(jìn)Th17介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答[22]。在骨髓細(xì)胞中，HIF-1α調(diào)節(jié)ATP的產(chǎn)生、顆粒酶的合成及iNOS/NO的產(chǎn)生，而HIF-2α主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，上調(diào)趨化因子受體參與巨噬細(xì)胞的遷徙。VHL缺乏時(shí)，HIF-1α和HIF-2α均可過(guò)度表達(dá)，從而產(chǎn)生更多的顆粒酶及iNOS/NO，增加巨噬細(xì)胞的活性，加強(qiáng)炎癥應(yīng)答[23]。

HIF-1α調(diào)節(jié)葡萄糖的代謝已見(jiàn)報(bào)道，研究發(fā)現(xiàn)，VHL也參與葡萄糖的代謝。SAPNA等[24]通過(guò)研究小鼠中剔除VHL的胰腺β細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，剔除VHL對(duì)β細(xì)胞的形態(tài)無(wú)明顯影響，但胰島素分泌受損。原因可能是在缺氧條件下，糖酵解導(dǎo)致丙酮酸鹽到乳酸鹽過(guò)程中ATP合成減少，剔除VHL的胰腺β細(xì)胞可上調(diào)HIF-1α依賴的丙酮酸脫氫激酶1的濃度，抑制丙酮酸鹽進(jìn)入三羧酸循環(huán)，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少，所以VHL的突變干預(yù)糖代謝的正常過(guò)程。ZEHETNER等[25]發(fā)現(xiàn)，選擇性的抑制VHL基因可激活NO-VEGF軸，VEGF通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞iNOS的表達(dá)激活一氧化氮（nitric oxide，NO），造成小鼠胰島素抵抗，究其原因，可能是pVHL可與胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor I，IGF-I）競(jìng)爭(zhēng)性的與活化的蛋白激酶1結(jié)合，pVHL抑制后，此競(jìng)爭(zhēng)作用減弱，導(dǎo)致葡萄糖代謝受抑。

RA與炎癥的發(fā)生、血管新生、骨質(zhì)破壞、代謝改變密不可分，而VHL在骨的發(fā)生、形成，骨改建及骨重建、血管新生、炎癥及代謝方面也有類似作用，故有理由相信VHL在RA可能也起著重要調(diào)控作用，有必要進(jìn)行進(jìn)一步研究。

3 PHDs

3.1 生物學(xué)特性

組織細(xì)胞中HIF-α蛋白穩(wěn)定性與活性受到嚴(yán)密調(diào)節(jié)，HIF-α的羥基化是pVHL與其結(jié)合的必要條件。HIF-α脯氨酰殘基羥基化是其降解的關(guān)鍵，而催化此過(guò)程的PHD便是全過(guò)程的限速酶。PHD是一類依賴氧、α-酮戊二酸（α-ketoglutaric acid，α-KG）和Fe2+催化的非血紅素鐵依賴性加雙氧酶。目前主要發(fā)現(xiàn)有4種，即PHD1、PHD2、PHD3和PHD4。研究較多的主要是前3種，PHD1又名HPH3（HIF-prolylhydroxylase 3） 和 EGLN2（egg-laying deficient ninelike protein 2），PHD2又名 HPH2和 EGLN1，PHD3又名HPH1和EGLN3[26]，3種亞基的結(jié)構(gòu)既相似又不同，他們都在C端的序列高度同源，但PHD2在N端獨(dú)有的鋅指結(jié)構(gòu)PHD1和PHD3沒(méi)有。PHD1、PHD2可以羥基化HIF-1α pro402，而PHD3卻不可以。PHD1 mRNA可以表達(dá)于多種組織，其中以胎盤(pán)及睪丸組織中最多。而目前PHD2 mRNA研究最多，在許多組織中扮演重要作用，PHD3較PHD1及PHD2表達(dá)較少，主要在心臟及胎盤(pán)中表達(dá)[27]。PHD家族成員參與炎癥、造血、心肌保護(hù)、代謝、骨修復(fù)和骨再生已有報(bào)道[28-30]，目前其在RA中的研究也引起一定關(guān)注。

3.2 PHDs與RA

TAKEDA等[31]指出，在巨噬細(xì)胞中，PHD的抑制劑DMOG增加脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的TNF-α的活性，增加LPS誘導(dǎo)的NF-κB轉(zhuǎn)錄活性，PHD的增加可以減弱LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如TNF-α、IL-6、IL-1β、iNOS及IL-10，減輕炎癥反應(yīng)。PHD抑制劑減少ROS，而HIF誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生加劇炎癥反應(yīng)，那么PHD抑制或可減少炎癥的發(fā)生。

ZHU等[32]發(fā)現(xiàn)，剔除PHD1的小鼠會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞增加，成骨細(xì)胞減少，導(dǎo)致骨的再吸收增加。另外，在肺癌中，PHD1的過(guò)度表達(dá)可以抑制NF-κB的活性，抑制肺癌細(xì)胞的擴(kuò)增，NF-κB既往研究證實(shí)其在炎癥、免疫、細(xì)胞增殖、分化中有重要意義，那么PHD1是否也通過(guò)NF-κB通路影響RA的發(fā)生、發(fā)展國(guó)內(nèi)外尚未報(bào)道，值得進(jìn)一步研究[33]。PHD2是調(diào)控HIF-1α最主要的亞型，近年來(lái)，PHD2在RA發(fā)病中的作用也日益受到重視。MUZ等[34]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的FLS中選擇性沉默PHD2，可上調(diào)促血管生長(zhǎng)作用的因子，如EGF、血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like 4，ANGPTL4）、肝配蛋白A3（ephrin，EFNA3）、VEGF、瘦素蛋白（leptin protein，LP）導(dǎo)致RA患者新生血管的形成。LARSEN等[35]發(fā)現(xiàn)，在RA患者FLS中其活性由高到低分別是：EFNA3、ANGPTL4、VEGF及Leptin，以上因子促進(jìn)不成熟血管的發(fā)生，導(dǎo)致血管翳的生成，促進(jìn)RA的發(fā)展。此外，ANGPTL4還可刺激破骨細(xì)胞的吞噬，導(dǎo)致骨質(zhì)流失，加劇RA的骨質(zhì)破壞[36]。沉默PHD2還可以導(dǎo)致促凋亡蛋白BNIP3（BCL2/adenovirus E1B19 kD-interacting protein3，BNIP3）增加[35]，而B(niǎo)NIP3可促進(jìn)線粒體的吞噬和減少氧化代謝，降低氧耗，導(dǎo)致RA中FLS細(xì)胞的增殖和存活[37]。SCHOLZ等[38]研究發(fā)現(xiàn)，PHD2可通過(guò)激活NF-κB上調(diào)炎癥IL-1β參與RA在內(nèi)的多個(gè)炎性疾病的發(fā)生。

PHD3對(duì)調(diào)節(jié)氨基酸的生物合成、細(xì)胞分化、新陳代謝、血細(xì)胞生成和血管生成基因的活性轉(zhuǎn)錄因子 4（activating transcriptional factor，ATF4）有重要作用，但具體機(jī)制未明確闡釋[39]。沉默PHD3可以上調(diào)某炎癥因子如IL-8和IL-1β和成纖維生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR3）加劇炎癥在RA中的作用[34]。WALMSLEY等[40]通過(guò)急性肺損傷的模型研究，發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下PHD3導(dǎo)致小鼠外周血中性粒細(xì)胞增加，其原因主要是持續(xù)低氧的環(huán)境導(dǎo)致中性粒細(xì)胞中HIF靶基因磷酸甘油醛脫氫酶活化，NF-κB通路激活，中性粒細(xì)胞增加，缺氧還可使脂多糖誘導(dǎo)肽聚糖促炎癥因子受體增加，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞凋亡的延遲，增加的中性粒細(xì)胞可啟動(dòng)并加劇炎癥反應(yīng)。WALMSLEY等發(fā)現(xiàn)，在Phd-/-條件下，人類外周血中Siva1表達(dá)下調(diào)而B(niǎo)CL-XL表達(dá)增加，使得中性粒細(xì)胞增加，但PHD3可上調(diào)在RA外周血中性粒細(xì)胞數(shù)值，但具體機(jī)制未闡述。RA患者滑液中含有大量免疫復(fù)合物，中性粒細(xì)胞表現(xiàn)出極強(qiáng)的趨化、吞噬以及數(shù)量異常，PHD3是否可能通過(guò)調(diào)控中性粒細(xì)胞的數(shù)量及質(zhì)量異常參與RA發(fā)病，值得進(jìn)一步研究。SINGH等[41]指出，PHD3可以通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)運(yùn)因子Foxp3增加T細(xì)胞的活性，T細(xì)胞的活性主要是被CD4+/CD25+/Foxp3+調(diào)節(jié)來(lái)維持免疫系統(tǒng)自穩(wěn)態(tài)。可能是因?yàn)镻HD3過(guò)度表達(dá)影響HIF-1α的活性，增加CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，干預(yù)Th17的分化，抑制Th17的發(fā)展。還指出轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transform growth factor-β，TGF-β）參與CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞的分化過(guò)程，既往研究報(bào)道HIF-1α可以激活TGF-β[42]，故當(dāng)PHD3活性增加，HIF-1α表達(dá)減少，TGF-β生成降低，或可影響CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。因此推測(cè)，PHD3也可能通過(guò)對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)控參與RA免疫異常。

目前對(duì)于PHD4的研究較少，PHD4主要位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，活性位點(diǎn)主要位于細(xì)胞管腔，可能通過(guò)調(diào)節(jié)TNF-α來(lái)抑制血管的形成，但具體機(jī)制不詳。

綜上所述，PHDs-HIFs-pVHL作為重要的氧感受器通路，激活多種信號(hào)因子，發(fā)揮多重作用，但是PHDs-HIFs-pVHL在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中具體如何起到調(diào)控作用，仍需進(jìn)一步研究。通過(guò)對(duì)PHDs-HIFs-pVHL通路的研究不斷深入，明確低氧通路的靶點(diǎn)及對(duì)器官的損害機(jī)制。對(duì)防治RA發(fā)生、發(fā)展具有極其重要臨床意義，或?yàn)镽A患者通過(guò)提供新的治療靶點(diǎn)。

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