小兒重癥病毒性腦炎臨床特點、預后及其相關(guān)因素分析

胡文靜，楊理明，廖紅梅，唐靜文，楊 賽，王 平，方紅軍

(湖南省兒童醫(yī)院，湖南 長沙 410007)

病毒性腦炎(viral encephalitis，VE)是一組由各種病毒侵入顱內(nèi)，導致顱內(nèi)病毒感染而引起的腦實質(zhì)急性彌漫性炎癥，有時可累及腦膜，是小兒神經(jīng)系統(tǒng)常見的感染性疾病之一[1]。近年來，小兒病毒性腦炎發(fā)病率有逐漸升高趨勢，由0.035‰升至0.160‰，給患兒成長發(fā)育和生命安全帶來嚴重影響。重癥病毒性腦炎(severe viral encephalitis，SVE )具有發(fā)展迅速、病情嚴重、致殘率極高的特點,并易留下后遺癥。SVE患兒中80%～95%可存活，文獻[2]報道，SVE后遺癥發(fā)生率為50%，甚至達70%，部分病例死亡。目前，國內(nèi)對小兒SVE的預后及相關(guān)因素研究較少，本研究對102例SVE患兒的臨床資料及相關(guān)資料進行回顧性分析，分析相關(guān)因素與預后之間的關(guān)系，為臨床識別SVE的患兒，指導臨床治療及預防提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2014年1月—2016年1月湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及兒科重癥監(jiān)護病房(PICU)收治的SVE患兒102例,常規(guī)完善兒童格拉斯哥預后量表(CGOS)、腦電圖、頭磁共振(MRI)、病毒病原體檢測等,并隨訪6個月。根據(jù)預后結(jié)果將患兒分為預后良好組和預后不良組。

1.2 診斷標準

1.2.1 病毒性腦炎納入標準[3]需具備有以下二項：(1) 腦實質(zhì)損害的癥狀和/或體征。①意識障礙; ②精神障礙如胡言亂語、行為異常; ③癲癇樣發(fā)作; ④神經(jīng)系統(tǒng)缺損體征如癱瘓、失語、共濟失調(diào)等。(2)至少滿足以下條件中的 1項。①前驅(qū)感染的證據(jù):上呼吸道或消化道感染癥狀，如發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等; ②頭顱影像學檢查證實腦實質(zhì)受損: MRI 示顱內(nèi)單發(fā)或多發(fā)異常信號影; ③異常腦電圖(EEG)改變: 與腦炎病變相一致的EEG表現(xiàn)，如局灶性或彌漫性非特異性高波幅慢波，或高波幅慢波背景上的局灶性棘慢綜合波等; ④腦脊液(CSF)檢查異常:細胞數(shù)增多(白細胞數(shù)>10×106/L) ，和/或蛋白含量增高>0.45 g/L，和/或顱內(nèi)壓增高>180 mmH2O，和/或CSF病原學檢查找到相關(guān)病毒抗體。

1.2.2 病例排除標準 排除化膿性腦膜炎、隱球菌腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、自身免疫性腦炎等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染疾病。

1.2.3 SVE診斷標準[4]達到病毒性腦炎納入標準下具備以下條件之一時診斷為SVE：(1)頻繁抽搐24 h內(nèi)≥3次或驚厥持續(xù)狀態(tài)；(2)意識障礙，如嗜睡、昏睡、昏迷等；(3)大腦皮質(zhì)受損表現(xiàn)，如肢體癱瘓；(4)皮質(zhì)下或腦干顱神經(jīng)損害；(5)嚴重或持續(xù)顱內(nèi)壓增高、腦疝形成；(6)多器官功能受損甚至衰竭。

1.3 方法

1.3.1 兒童格拉斯哥預后量表 (CGOS)[5]采用CGOS評定患兒預后。1級：死亡；2級：植物人生存狀態(tài)，僅有最小反應(如隨著睡眠、清醒周期眼睛能睜開)；3級：日常生活無法自理，嚴重殘疾，24 h 需照料；4級：日常生活及社會活動尚可獨立，輕度殘疾；5級：恢復良好，日常生活可自理，可正?；顒印８鶕?jù)預后結(jié)果將患兒分為預后良好組(CGOS 評級4～5級)和預后不良組( CGOS 評級1～3級)。

1.3.2 EEG分級 EEG異常分為輕度、中度、重度異常。輕度異常：背景節(jié)律變慢；中度異常：彌漫性高波幅慢波陣發(fā)性出現(xiàn)或局灶性癲癇樣放電；重度異常：出現(xiàn)較多彌漫性高波幅慢波或無枕區(qū)優(yōu)勢或出現(xiàn)爆發(fā)抑制或低電壓等現(xiàn)象。

1.3.3 MRI分級 本研究根據(jù)頭部MRI病灶累及范圍進行分級。1級：正常；2級：單側(cè)幕上單一斑片狀病灶；3級：雙側(cè)幕上對稱性或非對稱性斑片狀病灶；4級：顱內(nèi)3處以上多發(fā)病灶，累及2個以上腦葉，或腦葉病灶伴有基底核區(qū)，或腦干、或幕上幕下同時受累。

1.4 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 14.0軟件進行處理，兩研究組計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，多因素預后分析采用非條件logistic回歸分析，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 102例SVE中男性60例，女性42例，年齡5個月～14歲(平均6.2歲)；住院時間9～100 d(平均35 d)。預后良好組24例(23.5%)，預后不良組78例(76.5%)。預后良好組患兒發(fā)熱持續(xù)時間、住院時間均短于預后不良組，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。預后良好組和預后不良組CSF白細胞計數(shù)及CSF蛋白比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。頭顱MRI 1級(正常)7例，2級15例，3級35例，4級45例，頭顱MRI異常率為93.1%。頭顱MRI病灶累及單側(cè)島葉、腦干各6例，小腦8例，枕葉、基底核-丘腦區(qū)各13例，雙側(cè)額葉各14例，頂葉7例，顳葉8例，腦實質(zhì)廣泛大面積受累4例。所有患兒均在入院1周內(nèi)行EEG檢查，正常12例(11.8%)，輕度異常12例(11.8%),中度異常26例(25.5%),重度異常52例( 50.9%)。入院后3 d之內(nèi)完善腰穿檢查，顱內(nèi)壓力升高96例(94.1%)，CSF白細胞數(shù)增高94例(92.2%)，CSF蛋白增高90例(88.2%)。見表1。

表1預后良好組和預后不良組SVE患兒計量資料比較

Table1Comparison of the measurement data of SVE children in good prognosis group and poor prognosis group

項目預后良好組(n=24)預后不良組(n=78)tP發(fā)熱持續(xù)時間(d)3．2±2．012．5±4．83．050<0．05CSF白細胞數(shù)(×106/L)30．5±47．623．2±51．60．654>0．05CSF蛋白(g/L)0．6±0．40．4±0．11．230>0．05住院時間(d)15．6±8．933．2±25．73．486<0．05入住ICU時間(d)2．3±1．210．4±2．64．891<0．05

2.2 SVE 患兒預后情況 102例患兒中，住院期間死亡10例(9.8%),CGOS評級均為1級,其中 6例死于腦干腦炎，4例死于腦疝。對92例患兒出院后6個月進行隨訪，出院后隨訪死亡4例(3.9%)，88例接受CGOS評估，評估患兒出院4～12個月的情況，結(jié)果預后良好 24例和預后不良 64例。預后良好患兒中，9例有輕度后遺癥，輕微功能或行為改變，生活可以自理(CGOS評級分級為4級)；15例已完全康復(CGOS評級為5級)。預后不良患兒中25例留有嚴重后遺癥(CGOS評級為2級)，日常生活不能自理；39例有中度后遺癥(CGOS評級為3級)，但可生活自理。有嚴重后遺癥患兒生活不能自理，表現(xiàn)為智力運動低下、癥狀性癲癇、大小便失禁、癱瘓、失明失語等，其中4例處于植物人狀態(tài)。

2.3 SVE 患兒預后的單因素和多因素分析

2.3.1 單因素分析 低鈉血癥(血清鈉<135 mmol/L)患兒48例(47.1%)，低鉀血癥(血清鉀<3.5 mmol/L)患兒 36例(35.3%)，應激性高血糖(血糖>6.67 mmol/L)患兒42例(41.2%)。單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、性別，是否低鈉血癥、低鉀血癥、偏癱等因素SVE患兒預后比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；EEG異常、意識障礙、驚厥持續(xù)狀態(tài)、呼吸衰竭、頭顱MRI累及病灶超過2處或累及幕下、合并臟器損傷、 應激性高血糖、是否發(fā)熱，以及入住ICU情況對SVE預后均有影響(均P<0.05)。見表2。

表2SVE 患兒預后單因素分析結(jié)果

Table2Univariate analysis result of prognosis of children with SVE

影響因素預后良好組(n=24)預后不良組(n=78)χ2P年齡(歲)>211340．040．847≤21344性別男15450．180．676女933EEG正常10262．53<0．001輕度異常102中度異常224重度異常250意識障礙是20776．130．013否41驚厥持續(xù)狀態(tài)有14515．370．020無1027偏癱是12401．490．221否1238呼吸衰竭是2234．440．035否2255頭顱MRI正常439．550．0232級5103級10254級540合并臟器損傷是9505．330．021否1528低鈉血癥是9391．150．288否1539應激性高血糖是4387．780．005否2040低鉀血癥是7290．520．473否1749發(fā)熱(d)<3141614．32<0．0013～833>5229入住ICU是85712．540．006否1621

2.3.2 多因素分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的因素，如EEG嚴重程度、意識障礙、驚厥持續(xù)狀態(tài)、呼吸衰竭、頭顱MRI、合并臟器損傷、應激性高血糖、入住ICU、發(fā)熱持續(xù)時間等因素納入非條件logistic回歸分析，結(jié)果顯示驚厥持續(xù)狀態(tài)、呼吸衰竭、發(fā)熱持續(xù)時間長(>5 d)、腦電圖重度異常、頭顱MRI累及病變超過2處或累及幕下，以及合并應激性高血糖為SVE預后不良的危險因素，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3～4。

表3SVE 患兒預后多因素分析賦值表

Table3Assignment table of multivariate analysis of prognosis in children with SVE

因素賦值EEG正常=0，輕度異常=1，中度異常=2，重度異常=3意識障礙否=0，是=1驚厥持續(xù)狀態(tài)無=0，有=1呼吸衰竭否=0，是=1頭顱MRI正常=0，2級=1，3級=2，4級=3合并臟器損傷否=0，是=1應激性高血糖否=0，是=1發(fā)熱時間(d)<3=0，3～=1，>5=2入住ICU否=0，是=1

表4SVE 患兒預后多因素分析

Table4Multivariate analysis of prognosis in children with SVE

影響因素POR95%可信區(qū)間EEG正常---輕度異常0．4360．6030．434-1．318中度異常0．1282．4560．643-8．589重度異常<0．00110．1963．680-19．879驚厥持續(xù)狀態(tài)0．00313．4688．310-21．346呼吸衰竭0．0144．5802．705-14．208頭顱MRI正常---2級0．8022．1060．468-6．9703級0．0023．0122．034-10．5394級0．0015．8933．460-11．659應激性高血糖0．0306．3161．246-14．479發(fā)熱時間(d)<3---3～0．0631．5160．972-2．105>5<0．0012．3781．544-3．662

2.4 病原學檢查結(jié)果 患兒均行血清及CSF特異性病毒IgM抗體檢查(包含單純皰疹病毒、EV71病毒、柯薩奇病毒，夏秋季患者送檢乙型腦炎病毒)，以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清病毒IgM抗體為實驗室診斷證據(jù)。病原學檢查證實感染單純皰疹病毒8例(7.8%)，腸道病毒EV-71 6例(5.9%)，乙型腦炎病毒21例(20.6%)，柯薩奇病毒4例(3.9%)。

3 討論

SVE的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、精神行為異常、意識障礙、抽搐、癱瘓、顱神經(jīng)麻痹等，臨床輔助檢查包括頭顱MRI、EEG、腰穿CSF相關(guān)檢查，以及CSF、血清病原體特異性抗體檢測等。診斷主要依據(jù)患者臨床表現(xiàn)、CSF檢查及病原學分析。一般臨床上通過血清學或CSF明確病原體，通過EEG、頭顱MRI明確病灶位置。SVE治療手段包括藥物抗病毒藥物(阿昔洛韋、更昔洛韋)，脫水降顱壓(甘露醇、甘油氯化鈉等)，糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白；抗癲癇、護腦及改善腦組織代謝，壓低溫[6]等治療降低腦代謝，保護神經(jīng)元細胞功能，康復治療促進功能恢復等。亦有文獻[7]報道，可采用機械通氣、血漿置換等方法治療SVE。SVE可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，常見如智力、運動、語言發(fā)育落后，癥狀性癲癇，視力聽力受損等。

3.1 臨床表現(xiàn)與預后的關(guān)系 Rudolph等[8]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SVE患兒入院時已有3 d抽搐發(fā)作史和(或)存在意識障礙，格拉斯昏迷(GCS)≤10分，高度提示預后不良。本組資料結(jié)果顯示，與SVE預后密切相關(guān)的因素為驚厥持續(xù)狀態(tài)及發(fā)熱持續(xù)時間、呼吸衰竭等。若炎癥損傷丘腦下部，可出現(xiàn)超高熱等體溫調(diào)節(jié)障礙，因退熱藥物的應用，本研究對熱峰尚不能明確。動物研究[9]證實，驚厥持續(xù)狀態(tài)可導致以海馬區(qū)神經(jīng)元死亡為主的選擇性腦損傷，驚厥發(fā)作持續(xù)時間越長，次數(shù)發(fā)作頻繁，不良預后發(fā)生率越高。本研究表明，發(fā)熱持續(xù)時間長、伴有驚厥持續(xù)狀態(tài)、呼吸衰竭等是影響兒童SVE預后的危險因素。需盡早控制患兒驚厥， 糾正呼吸衰竭有利于患兒預后及控制后遺癥的發(fā)生。

3.2 患兒入住ICU時間的長短與預后的關(guān)系 SVE患兒大多存在嚴重顱內(nèi)壓增高或驚厥持續(xù)狀態(tài)，故多數(shù)患兒可能首先收住ICU，若伴有呼吸障礙則需機械通氣，則可能發(fā)生呼吸機相關(guān)肺炎或醫(yī)院感染。本組10例住院期間死亡患兒首診收入科室均為PICU，且在PICU死亡。出院后隨訪死亡的4例患兒均曾長時間入住PICU。研究發(fā)現(xiàn)，患兒在ICU住院的時間越長，則預后越差，原因可能如下：(1)患者病情本身就重，故在ICU 需穩(wěn)定病情的時間越長；(2)患者在ICU時發(fā)生了醫(yī)院感染，尤其是耐藥菌的感染，可能導致患兒病情進展甚至死亡；(3)患者在ICU的時間越長，缺少監(jiān)護人的陪護及精心照料時間越長，遺留嚴重后遺癥及肢體癱瘓或變形的可能性大。

3.3 EEG與預后的關(guān)系 EEG能較早、較敏感地動態(tài)反映腦功能改變。EEG改變的范圍和嚴重程度可反映中樞病變的范圍和腦功能損傷的程度[10]。在腦炎急性期EEG均有不同程度的異常：多位彌漫性高波幅慢波,節(jié)律或非節(jié)律性δ波。當白質(zhì)受累時慢波活動更突出，常出現(xiàn)高波幅無節(jié)律的多形性δ波。慢波活動的加重常伴有意識障礙，表明損傷嚴重[11]。部分患者有局灶性/多灶性癲癇樣放電，并可合并癲癇發(fā)作。病毒性腦炎EEG異常有以下特點[12]：(1)起病早期EEG檢查可能正常，起病5 d后EEG異常率高；(2)異常持續(xù)時間長，當臨床癥狀基本好轉(zhuǎn)后，EEG大多仍為異常慢波或無枕區(qū)優(yōu)勢；(3)EEG異常程度與病情輕重有一定相關(guān)性，EEG有重度異常表現(xiàn)者病情較輕度異常者嚴重，治愈時間也延長。本研究中EEG異常率為88.2%(90/102)，主要表現(xiàn)為彌慢性高波幅慢波，局灶性癲癇樣放電，前者提示病毒性腦炎大腦功能紊亂，后者與定位體征相符合。

3.4 頭顱MRI與預后的關(guān)系 頭顱MRI病變累及2處或累及幕下是影響兒童SVE預后的危險因素。SVE MRI表現(xiàn)特點[13]: (1)病灶非常廣泛, 雙側(cè)多發(fā)；(2)可累及額、頂、顳、枕葉、基底節(jié)、丘腦、腦干各部位, 皮層及白質(zhì)均可受累; 以雙側(cè)顳、額、頂葉受累最為多見；(3) 皮質(zhì)病灶表現(xiàn)為大片狀，白質(zhì)病變?yōu)槊撍枨市愿淖? (4)彌漫性腦組織腫脹；(5)而單純皰疹病毒性腦炎MRI表現(xiàn)更具特異性，多累及顳葉，病灶內(nèi)可伴有出血。本組資料表明，患者臨床意識障礙越重，MRI表現(xiàn)病灶彌漫性腦腫脹越嚴重，累及范圍越廣泛，預后越差。應盡快采取各種有效手段進行綜合治療, 減輕腦水腫。經(jīng)治療好轉(zhuǎn)后復查 MRI常表現(xiàn)腦萎縮腦軟化灶，導致智力低下；顳、額葉受累者易繼發(fā)癲癇；基底節(jié)受累易表現(xiàn)錐體外系癥狀、癱瘓等后遺癥；腦干受累,易抑制呼吸及吞咽，臨床表現(xiàn)兇險,預后不良；枕葉受累者可出現(xiàn)皮質(zhì)盲視力受損[14]。本組資料顯示，患兒頂葉及白質(zhì)脫髓鞘病變預后相對較好,雖然早期意識障礙較重, 但予以靜脈丙種球蛋白及糖皮質(zhì)激素治療后臨床癥狀可以完全消失。復查MRI示病灶縮小，對患兒學習、記憶功能影響不大。

3.5 血糖與預后的關(guān)系 本研究中，預后良好組發(fā)生應激性高血糖的比例低于預后不良組，提示血糖高可影響預后。研究[15]表明，腦炎患兒血糖水平與病情輕重有關(guān)，其原因可能為應急狀態(tài)下胰島素抵抗機制及嚴重感染時機體過度應激反應等。SVE患兒發(fā)生高血糖時低鈉血癥、低鈣血癥發(fā)生率增高，提示高血糖可加重機體內(nèi)環(huán)境紊亂，使病情惡化。SVE患兒血糖雖高，但不能被外周組織吸收充分利用，造成細胞外高糖和細胞內(nèi)能量缺乏，甚至發(fā)生高滲血癥，易導致患者中樞性高熱、意識障礙、抽搐等。治療SVE患兒，需積極控制高血糖。

3.6 病原體與預后關(guān)系 已有文獻[16-17]報道，單純皰疹性腦炎、乙型腦炎、EV-71所致腦干腦炎等是引起SVE的常見病原體。本組患兒均行血清及CSF特異性病毒IgM抗體檢查，以測定血清病毒IgM抗體為實驗室診斷證據(jù)，結(jié)果顯示感染單純皰疹病毒8例(7.8%)，腸道病毒EV-71 6例(5.9%)，乙型腦炎病毒21例(20.6%)，柯薩奇病毒4例(3.9%)。由于實驗條件有限，大多數(shù)病毒性腦炎無法明確病原體，故無法進行病原體與預后關(guān)系的研究。本研究中，EV-71腸道病毒所致SVE為腦干腦炎，預后較差。單純皰疹病毒腦炎、乙型腦炎患兒的癥狀均較重，乙型腦炎病SVE患兒中未按計劃接種乙腦疫苗者病情更危重。已有動物實驗以及人體臨床實驗證明，接種疫苗或應用抗病毒抗體可能有助于預防某些病毒性腦炎的發(fā)生[18]，且有時計劃免疫是控制某些病毒性腦炎的最佳方案。

SVE嚴重威脅兒童的生存質(zhì)量，伴有發(fā)熱病程長、驚厥持續(xù)狀態(tài)、呼吸衰竭、入住ICU時間長、重度異常、頭顱MRI累及病變超過2處或累及幕下，合并應激性高血糖等是影響兒童SVE預后的危險因素。盡早確診，早期、積極治療，控制驚厥穩(wěn)定病情后盡早從ICU轉(zhuǎn)至普通病房，能夠改善患兒的預后，提高患兒生活質(zhì)量。

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