抑郁癥腦磁共振成像與抗抑郁治療臨床改善間關(guān)系的研究進展

馬平平 程宇琪 許秀峰

摘 ? 要：據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2030年抑郁癥將會上升至世界疾病負擔(dān)首位，到2040年抑郁癥將是導(dǎo)致殘疾的最常見的原因。研究表明，最多只有30%～40%的抑郁癥患者在任何治療中都會有緩解，目前抑郁癥的治療仍以經(jīng)驗性治療為主，尚無臨床實踐中可用的生物標記物用于患者的個體化治療。研究表明腦磁共振成像具有預(yù)測抗抑郁治療后臨床改善的潛在價值，本文主要從抑郁癥的腦結(jié)構(gòu)MRI和功能MRI兩個方面綜述抑郁癥治療前腦MRI改變與抗抑郁治療臨床改善間關(guān)系的研究。

關(guān)鍵詞：抑郁癥;磁共振成像;杏仁核

中圖分類號：R749.1+1 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.24.009

文章編號：1006-1959（2018）24-0031-04

Abstract：According to the World Health Organization， depression will rise to the top of the world's disease burden by 2030， and depression will be the most common cause of disability by 2040. Studies have shown that up to 30% to 40% of patients with depression will be relieved in any treatment. Currently， the treatment of depression is still based on empiric therapy. There are no biomarkers available in clinical practice for patients. Treatment. Studies have shown that brain magnetic resonance imaging has the potential value of predicting clinical improvement after antidepressant therapy. This article reviews the MRI and functional MRI of depressive brain tissue from the aspects of brain structure MRI and functional MRI in depression. Research on the relationship.

Key words：Depression;Magnetic resonance imaging;Amygdala

抑郁癥（depression）是全球疾病負擔(dān)的主要原因之一[1]?？挂钟羲幬锸怯舭Y的一線治療方法，但只有約1/3的抑郁癥患者從單一抗抑郁藥治療中獲益[2]?；谒幬锓磻?yīng)延遲的觀點，治療指南建議連續(xù)使用抗抑郁藥4～6周后評估治療效果[3]，這大大增加了醫(yī)療資源的使用，疾病痛苦和自殺風(fēng)險。與此相反，目前有觀點認為治療效果評價應(yīng)在2周后進行，早期無應(yīng)答者應(yīng)考慮變更治療[4]。甚至有研究報道治療前腦影像可以預(yù)測抗抑郁治療效果，其中MRI腦神經(jīng)成像分結(jié)構(gòu)測量和功能測量，研究表明抑郁癥患者的腦MRI存在廣泛異常[5]。本研究回顧研究抑郁癥患者治療前結(jié)構(gòu)和功能MRI改變與臨床早期改善或結(jié)果之間的關(guān)系，并思考是否有可能在某一天成為評估或監(jiān)測抑郁癥患者的成像數(shù)據(jù)的常規(guī)應(yīng)用。

1腦影像預(yù)測早期改善

在抗抑郁藥物的研究中，早期改善通常被定義為抑郁癥患者治療2周后癥狀（HAMD評分）較治療前減少20%、25%、30%和35%[6]，大多數(shù)研究認為認為有臨床意義的臨界值為20%[7]，認為早期改善可作為抗抑郁治療結(jié)果的預(yù)測[4，7]。

目前關(guān)于腦影像與抗抑郁治療臨床早期改善之間關(guān)系的研究很少。Shen Y等人曾研究表明基線功能性腦網(wǎng)絡(luò)的子樞紐與重度抑郁癥的2周抑郁藥治療后的早期改善有關(guān)，其中角回顯示出100%的敏感性和特異性[8]。近期一項重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療抑郁癥的研究表明，與治療2周后未早期改善者相比，早期改善者顯示治療前受刺激的背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）和左側(cè)伏隔核（NACC）間負性功能連接強度增加[9]。這項研究證明了受刺激的DLPFC-NACC靜息狀態(tài)功能連接可以預(yù)測rTMS治療對抑郁癥患者的抗抑郁和抗焦慮作用。近期另一項關(guān)于全腦信號的變化與未藥物治療的抑郁癥患者抗抑郁藥治療反應(yīng)的研究表明，全腦變量系數(shù)與患者治療2周后HAMD減分率呈正相關(guān)[10]。此外，研究發(fā)現(xiàn)治療前抑郁癥患者杏仁核的時間變異性增加與抗抑郁藥治療2周后的應(yīng)答相關(guān)[11]，抑郁癥患者海馬連接的拓撲結(jié)構(gòu)改變與抗抑郁藥治療2周后的治療反應(yīng)有關(guān)[12]。目前的研究尚未得出一致的潛在影像標記物用于預(yù)測治療早期改善，需要進一步研究。

2腦影像預(yù)測治療結(jié)果

抑郁癥患者的治療結(jié)果根據(jù)HMAD減分率分為無反應(yīng)者（NRD，減分率<50%）和反應(yīng)者（RD，減分率≥50%），根據(jù)HAMD評分將抑郁癥患者分為未緩解者（評分>7分）和緩解者（評分≤7分）[4]。研究表明具有不同治療反應(yīng)的患者可能由不同的神經(jīng)基質(zhì)介導(dǎo)，影像預(yù)測無反應(yīng)者準確率比反應(yīng)者高[13]。

2.1背外側(cè)前額葉皮層 ?一項關(guān)于老年閾下抑郁的腦ReHo研究報道，右側(cè)DLPFC、眶額皮層（OFC）和腦島后部和左側(cè)中央后回共同預(yù)測診斷抑郁癥的準確率為91.9%，提示這些改變可以作為老年抑郁癥早期檢測閾下抑郁癥的潛在標志物[14]。目前研究高度一致認為，治療前抑郁癥患者DLPFC體積較小或分數(shù)各向異性（FA）較低與差的治療反應(yīng)相關(guān)[15，16]。最近一項國際預(yù)測抑郁癥優(yōu)化治療研究（iSPOT-D）試驗表明，在反應(yīng)抑制期的前額葉激活預(yù)示著抑郁癥患者對抗抑郁藥的緩解[17]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明[14-17]，DLPFC 在預(yù)測抑郁癥抗抑郁治療反應(yīng)中有著潛在重要價值，這可能代表了一種神經(jīng)解剖基質(zhì)，為個體化治療提供參考價值。

2.2眶額皮層 ?抑郁癥眶額葉皮層活性與抗抑郁治療反應(yīng)相關(guān)[15，18]。既往一項研究表明，抗抑郁治療4周后無反應(yīng)者表現(xiàn)出顯著更高的眶額葉皮層-小腦連接和更低的OFC-左運動區(qū)連接[19]。最近Fettes PW等人對治療無反應(yīng)的抑郁癥患者的研究表明，治療無反應(yīng)者右側(cè)眶額葉皮層與左外側(cè)前額葉皮層的連接減少[20]。Hou Z等人對抑郁癥患者的拓撲結(jié)構(gòu)分析顯示，相對于NRD，RD左上內(nèi)側(cè)眶額回的D節(jié)點水平顯著降低，但右下側(cè)眶額回增加[21]。

2.3前扣帶回皮層 ?既往研究表明治療前較大的ACC體積與較好的臨床結(jié)果相關(guān)[22]，但也有研究表明結(jié)構(gòu)性神經(jīng)解剖學(xué)沒有顯示出對臨床結(jié)果的預(yù)測作用[23]。研究顯示，治療前較高的ACC功能活動與較好的臨床改善相關(guān)[15，18，24]，但也有相反的報道[25]。在心理治療方面，治療前ACC較高的功能活動與較好的反應(yīng)有關(guān)[15]，但也有與此相反的報道[24，26]。此外，治療前腦影像與治療后癥狀改善速率相關(guān)，如Chen CH等通過對17例抑郁患者任務(wù)態(tài)的MRI研究表明，更快的癥狀改善與ACC更大的灰質(zhì)體積或功能激活密切相關(guān)[22]。

2.4海馬 ?大量研究表明，治療前較小的海馬體積預(yù)后較差[15，27，28]，較低的FA預(yù)后較差[16]。治療前海馬體和海馬尾體積明顯較大與治療緩解相關(guān)，而不是海馬頭部[29]。類似報道稱，較大的右側(cè)海馬體積和總海馬體積預(yù)示緩解率更高[30]。研究表明，海馬體積與治療反應(yīng)間的關(guān)系或許受性別影響[31]。此外，海馬連接的拓撲結(jié)構(gòu)破壞與重度抑郁癥的短期抗抑郁藥應(yīng)答有關(guān)[12];治療改善與右側(cè)海馬激活增加相關(guān)[32]。綜上所述，治療前較低的海馬體積或FA與較差的臨床改善相關(guān)，反之臨床結(jié)果較好。

2.5杏仁核 ?研究顯示，治療前較大的杏仁核體積[33]或較低的FA[34]與較好的臨床結(jié)果相關(guān)。對杏仁核靜息態(tài)功能連接的分析表明，治療反應(yīng)與杏仁核與右側(cè)額葉功能連接增加，杏仁核與右側(cè)楔前葉和右側(cè)后扣帶回功能連接減少有關(guān)[32]。類似報道稱治療前杏仁核與DLPFC高連接性預(yù)測了抑郁癥青少年對心理治療較好的反應(yīng)[35]。任務(wù)態(tài)研究表明，杏仁核對負面部表情的反應(yīng)增加是抑郁癥患者腦部活動改變的一個特別穩(wěn)定的發(fā)現(xiàn)[36]，對于威脅刺激杏仁核的激活是治療反應(yīng)的預(yù)測因子[18]。類似的在iSPOT-D試驗中，治療前杏仁核對潛意識快樂和威脅的低反應(yīng)性都是治療反應(yīng)的一般預(yù)測指標，對悲傷情緒的杏仁核高反應(yīng)性涉及對SNRI特異性無應(yīng)答[37]。此外，Langenecker SA等人研究表明，治療前抑制控制任務(wù)期間杏仁核激活與西酞普蘭治療（SSRI）后抑郁癥的治療改善相關(guān)[38]。這或許說明在任務(wù)相關(guān)的影像學(xué)研究中，對不同刺激的反應(yīng)性差異是對不同類型藥物的特異性反應(yīng)預(yù)測。但也有研究排除了藥物對研究結(jié)果的影響，表明抑郁癥患者對情緒面部表情的更大杏仁核活化與癥狀消退相關(guān)[24]。目前研究初步表明，治療前杏仁核FA越低，體積、與額葉功能連接、任務(wù)期間反應(yīng)性越大，可能與治療后較好的臨床結(jié)果相關(guān)，這或許能為抑郁癥的個體化治療提供參考，但需要進一步研究證實。

2.6基底神經(jīng)節(jié) ?目前關(guān)于治療前抑郁癥基底神經(jīng)節(jié)MRI預(yù)測治療結(jié)果的研究相對較少，最早是由Pillay SS等人研究尾狀核和豆狀核體灰質(zhì)體積與治療反應(yīng)和臨床嚴重程度間關(guān)系[39]?；诖?，Lisiecka D等[19]指出，治療前尾狀核與OFC連接性降低和文拉法辛反應(yīng)不良有關(guān)，F(xiàn)u CH等[15]表明紋狀體基線激活的增加與臨床反應(yīng)較差的可能性較高有關(guān)，Wade BS等[40]報道伏隔核、殼核和蒼白球整體基線體積和形狀指標預(yù)測對ECT的總體反應(yīng)（準確性89%）。最近一項研究表明[11]，紋狀體、蒼白球的時間變異性增加促進抑郁癥患者抗抑郁治療2周后的反應(yīng)。另有研究表明右側(cè)尾狀核和殼核活性增加與治療反應(yīng)降低顯著相關(guān)[15]。

3總結(jié)

目前研究最一致的結(jié)果是治療前較小的海馬、杏仁核、DLPFC和ACC體積與較差的臨床改善相關(guān)，這些腦區(qū)結(jié)構(gòu)的異常有望成為預(yù)測臨床預(yù)后有用的影像標記物，然而單一腦區(qū)MRI改變成為預(yù)測標記物可能性較小，大都是多個腦區(qū)聯(lián)合預(yù)測。但這些標志物引入臨床實踐之前，必須先解決如下問題：①這些標志物是預(yù)測不同治療的反應(yīng)或緩解，還是預(yù)測任何治療的預(yù)后;②標記物是否具有足夠的靈敏度、特異性和可重復(fù)性來預(yù)測臨床治療結(jié)果。但到目前為止對抑郁癥的抗抑郁治療結(jié)果仍然可變且不可預(yù)測，了解潛在的生物學(xué)機制可能有助于確定生物標志物的反應(yīng)，從而有助于為每位患者選擇正確的治療方法，對于改善臨床結(jié)果至關(guān)重要。

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