代謝綜合征與乳腺癌的關(guān)系研究進(jìn)展

杜麗莉,王 艷 綜述 韓存芝，荊結(jié)線 審校

隨著診療水平的日益增高，乳腺癌的預(yù)后較好，生存率較高，有研究統(tǒng)計(jì)我國(guó)乳腺癌的5年生存率達(dá)到了73%[1]。因此建立長(zhǎng)期的診療后隨訪機(jī)制越來(lái)越重要，乳腺癌的預(yù)防及治療并發(fā)癥也日益受到關(guān)注。Mosher 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌生存者患肥胖、高血壓、心血管疾病、糖尿病等代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。尤其值得大家注意的是，肥胖、脂代謝紊亂也是乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3,4]。自1923年 Kylin[5]首次將高血壓、肥胖和痛風(fēng)這組疾病 定義為“X綜合征”以來(lái)，代謝綜合征的概念和含義不斷發(fā)展并逐漸清晰。1998年，世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦使用“代謝綜合征”來(lái)命名[6]，其組分主要包括糖耐量受損(糖尿病、糖耐量低減)、脂代謝紊亂、高血壓、肥胖或中心性肥胖、微量白蛋白尿等代謝異常。本文就代謝綜合征和乳腺癌之間的相互關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 肥胖與乳腺癌

1.1 體重指數(shù)和腰臀比與乳腺癌 肥胖，尤其是腹部肥胖與胰島素抵抗有顯著的相關(guān)性，并可發(fā)展成高血壓，高血脂和二型糖尿病。Borugian 等[7]研究表明，升高的體重指數(shù)(BMI)、腰臀圍比(WHR)為婦女患乳腺癌的重要危險(xiǎn)因素。本課題組的前期研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者BMI、WHR明顯高于乳腺良性疾病和健康對(duì)照者[8]。Kuriyama等[9-11]報(bào)道，BMI是增加絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，與絕經(jīng)前婦女無(wú)關(guān)；同時(shí)也發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前后婦女患乳腺癌與體力活動(dòng)有明顯的相關(guān)性。肥胖被認(rèn)為是絕經(jīng)后女性乳腺癌的危險(xiǎn)因素。對(duì)于絕經(jīng)前的婦女，肥胖與乳腺癌的關(guān)系尚不明確，需要前瞻性的隊(duì)列研究驗(yàn)證。

目前，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(international agency for research on cancer，IARC)，已認(rèn)可肥胖與乳腺癌預(yù)后有較強(qiáng)的相關(guān)性[12]。宋桂杭等[13]對(duì)肥胖與乳腺癌預(yù)后因素的相關(guān)性做了Meta分析，結(jié)果表明肥胖組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率明顯高于非肥胖組(P<0.0001)；并且肥胖組腫瘤直徑大于2 cm及病理分級(jí)為3級(jí)的比例明顯高于非肥胖組。另一項(xiàng) 5204例患者參與的研究顯示，BMI每增加0.5～2.0 kg/m2，乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)提高1.35倍，如果BMI增加>2.0 kg/m2，乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)提高到 1.64倍[14]。

研究認(rèn)為，肥胖之所以增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，主要通過(guò)兩個(gè)途徑，參與炎性反應(yīng)和擾亂機(jī)體正常的代謝[15,16]。在脂肪組織中，芳香酶利用雄性激素合成雌激素刺激乳腺細(xì)胞的增生,這可能是肥胖致癌的直接途徑；而間接途徑是肥胖影響細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，產(chǎn)生胰島素抵抗，促進(jìn)瘦素的合成。這將導(dǎo)致機(jī)體處于高胰島素血癥狀態(tài)，擾亂有絲分裂，影響抗凋亡作用[17，18]。

1.2 瘦素及瘦素受體與乳腺癌 瘦素基因和瘦素受體基因是兩種最重要的肥胖相關(guān)基因。瘦素是肥胖基因的蛋白產(chǎn)物，可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增生。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞最易接受瘦素的應(yīng)答[19-21]，我們前期的研究結(jié)果也表明瘦素通過(guò)和瘦素受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)作用，瘦素受體編碼基因的突變可能會(huì)影響瘦素的生物學(xué)功能，從而導(dǎo)致瘦素抵抗[22-25]。瘦素受體基因位于1p31，長(zhǎng)約5.1 kb，含20個(gè)外顯子，19個(gè)內(nèi)含子，編碼1165個(gè)氨基酸，瘦素受體基因的多態(tài)性來(lái)自于其基因序列中的單堿基變異。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)多種LEPR基因多態(tài)性[26,27]。Matsuoka等[28]對(duì)肥胖人群的瘦素受體基因2～20外顯子應(yīng)用PCR技術(shù)對(duì)7個(gè)核苷酸位點(diǎn)做了測(cè)序分析，其中發(fā)現(xiàn)exon4的Lys109Arg、exon6 的Gln223Arg和exon20的Ala976Asp和Pro1019Pro 4個(gè)位點(diǎn)的變異頻率較高，變異頻率分別為79%、91%、100%、85%。這些多態(tài)性導(dǎo)致其基因產(chǎn)物發(fā)生變化，而這些變化與多種疾病相關(guān),尤其是Lys109Arg 和Gln223Arg 兩個(gè)位點(diǎn)的突變[29-35]。

研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前的乳腺癌患者至少帶有一個(gè)223Arg等位基因，控制混雜因素后，瘦素受體基因Gln223Arg多態(tài)性與絕經(jīng)前婦女患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。瘦素受體基因Gln223Arg等位基因A和G頻率分布不僅與疾病有關(guān)，而且存在地域、種族差異[26]。瘦素和瘦素受體在乳腺癌組織中過(guò)表達(dá)，尤其在高分級(jí)的腫瘤中與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。從遺傳學(xué)角度分析，肥胖者的瘦素基因缺如和瘦素受體基因缺如的老鼠無(wú)法形成乳腺腫瘤，這表明瘦素和瘦素受體在乳腺腫瘤生成中起重要作用[36,37]。

1.3 脂聯(lián)素與乳腺癌 脂聯(lián)素(adiponectin)是來(lái)源于脂肪組織的脂肪細(xì)胞因子之一,具有抗炎、抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化和增敏胰島素的作用。是機(jī)體的保護(hù)性細(xì)胞因子，其機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)細(xì)胞增殖和上調(diào)細(xì)胞凋亡，直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和腫瘤相關(guān)血管的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平在肥胖人群中含量較低。并且其人體血清中的含量與乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[38]。筆者進(jìn)行的細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可將乳腺癌細(xì)胞株T47D細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期,使S期細(xì)胞數(shù)量下降,抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成[39]。近年來(lái)的研究認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、遷徙與腫瘤微環(huán)境密不可分[40]。而脂肪組織無(wú)疑是乳腺的重要組成部分，因此，對(duì)于脂聯(lián)素與乳腺癌之間關(guān)系的研究結(jié)果也就不難解釋了。然而EMILY等[41]近期對(duì)球狀脂聯(lián)素的異構(gòu)體與乳腺癌細(xì)胞侵襲的關(guān)系做了研究，結(jié)果表明在乳腺癌微環(huán)境中不同的脂聯(lián)素異構(gòu)體產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)，球狀脂聯(lián)素能夠作用于乳腺癌細(xì)胞促進(jìn)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，并且這種效應(yīng)受到機(jī)體自噬性的調(diào)節(jié)。由于作者只是研究了單一細(xì)胞株，單一脂聯(lián)素異構(gòu)體之間的關(guān)系，還不能完全闡述脂聯(lián)素與乳腺癌發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系，因此需要進(jìn)一步研究不同的脂聯(lián)素異構(gòu)體與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系。

2 脂代謝紊亂與乳腺癌

脂類包括三酰甘油和膽固醇，膽固醇是生物膜的組成部分，也是合成膽汁酸、維生素D及類固醇激素的前體物，在血中脂類由脂蛋白運(yùn)載。韓存芝等[4]對(duì)八項(xiàng)血清脂類水平與乳腺癌的關(guān)系進(jìn)行了非條件Logistic回歸分析，結(jié)果表明，載脂蛋白a1和甘油三脂與乳腺癌的發(fā)生呈正相關(guān)(OR為5.726和2.663)；高密度脂蛋白C與乳腺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(OR為0.035)。2013年進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，降低血清膽固醇水平或干擾其代謝有可能治療或預(yù)防乳腺癌的發(fā)生[42]。對(duì)于這一假設(shè)，Printz[43]對(duì)英國(guó)境內(nèi)2000-2013年的一百萬(wàn)名患者進(jìn)行了回顧性的調(diào)查，22 938例患高膽固醇血癥，9312例乳腺癌患者，其中530例高膽固醇者發(fā)展成為乳腺癌，對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示高膽固醇者患乳腺癌的危險(xiǎn)性是正常者的1.64倍。但要證明高膽固醇可導(dǎo)致乳腺癌還需要10～15年的時(shí)間進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究。

3 糖尿病與乳腺癌

現(xiàn)代社會(huì)，糖尿病的發(fā)病率越來(lái)越高，嚴(yán)重威脅著人類的健康，更值得大家關(guān)注的是糖尿病患者罹患惡性腫瘤的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康人。有研究表明，伴有糖尿病的乳腺癌患者其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域和腫瘤的體積都較非糖尿病的乳腺癌患者大[44]。對(duì)于絕經(jīng)后的女性，糖尿病增加了23%患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病增加了絕經(jīng)后女性乳腺癌的發(fā)病和總死亡風(fēng)險(xiǎn)[45]。但Schrauder等[46]的一項(xiàng)納入了4000多病例的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的乳腺癌患者的總生存風(fēng)險(xiǎn)顯著下降(HR=1.92,95%CI:1.49～2.48)，這提示糖尿病并沒(méi)有增加乳腺癌相關(guān)不利預(yù)后事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而最近的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，在校正了糖尿病相關(guān)并發(fā)癥之后，糖尿病仍增加乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其HR為1.25～1.53[47]。

胰島素抵抗是導(dǎo)致體內(nèi)細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低的病理學(xué)基礎(chǔ)。此時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素不能被機(jī)體充分利用，導(dǎo)致高血糖血癥和高胰島素血癥。而這兩者通過(guò)兩種途徑影響腫瘤發(fā)生發(fā)展：(1)高糖能夠通過(guò)增加醛糖還原酶的表達(dá)和活性，特異性地激活多元醇通路，進(jìn)而增加乳腺癌細(xì)胞的代謝活性。糖在分解代謝過(guò)程中產(chǎn)生大量的超氧陰離子等活性氧簇，而高糖時(shí)，多種腫瘤細(xì)胞清除活性氧簇能力下降，誘發(fā)癌變激活蛋白激酶C和NF-κB通路促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展[48]。(2)研究發(fā)現(xiàn)，在人類乳腺癌組織中胰島素受體(IR)高表達(dá),在血液高濃度胰島素的作用下更易增殖和分化。而胰島素與IR結(jié)合可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和新血管的形成，從而促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[49]。