非生物人工肝支持系統(tǒng)的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展

張秀靈+牟春燕+李武

摘 要：肝衰竭作為臨床常見的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率極高，其治療包括內(nèi)科綜合治療、非生物型人工肝支持系統(tǒng)治療、肝移植和生物干細(xì)胞移植等。作為早中期肝衰竭患者過渡到肝移植的重要治療方法，非生物型人工肝目前已得到國(guó)內(nèi)外的認(rèn)可與廣泛應(yīng)用。本文重點(diǎn)對(duì)常用的非生物型人工肝治療方式進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：肝衰竭；非生物型人工肝支持系統(tǒng)；血漿置換

中圖分類號(hào)：R318.14 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.014

文章編號(hào)：1006-1959（2018）02-0040-03

Abstract：As a common clinical syndrome of severe liver disease，liver failure is extremely fatal.Its treatment includes comprehensive medical treatment，non-biological artificial liver support system， liver transplantation and biological stem cell transplantation.As an important treatment for the transition from early liver failure patients to liver transplantation，non-biological artificial liver has now been recognized and widely used at home and abroad.This article focuses on the commonly used non-biological artificial liver treatment are reviewed.

Key words：Liver failure；Abiotic artificial liver support system；Plasma exchange

對(duì)于重型肝炎晚期或暴發(fā)性肝衰竭患者，非生物型人工肝不能明顯提高患者生存率，但能為患者贏取時(shí)間接受肝移植治療，對(duì)提高肝移植成功率具有重要意義。肝衰竭特征是肝功能迅速受損、并可伴肝性腦病、多器官功能衰竭等，其病死率極高。但因肝細(xì)胞強(qiáng)大的再生能力，讓非生物型人工肝為肝衰竭的治療爭(zhēng)取到寶貴的時(shí)間。且近年非生物型人工肝治療重型肝炎在國(guó)內(nèi)得到廣泛開展，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)也已證實(shí)非生物型人工肝能去除血液中的部分毒性物質(zhì)，改善臨床癥狀，提高重型肝炎早期或中期患者的好轉(zhuǎn)治愈率。針對(duì)現(xiàn)今血源短缺的現(xiàn)狀及不同病因、病情，其治療方案不盡相同，療效及評(píng)價(jià)不一。

1我國(guó)常用非生物型人工肝機(jī)制

1.1血漿置換（PE） 最初及最基本治療模式，分為離心式及膜性，后者多被采用，為大孔徑（0.3 μm）中空纖維膜分離技術(shù)，濾出血液中有毒成分并丟棄，并將新鮮冰凍血漿與膜內(nèi)扣留的血液有形成分一起輸回體內(nèi)?？裳a(bǔ)充肝衰竭所需必需物質(zhì)（如凝血因子），并可針對(duì)性糾正肝衰竭所致代謝紊亂，缺點(diǎn)是血漿需求量大（約2000～3000 ml），現(xiàn)階段血源緊缺的現(xiàn)狀并不適用，且不能有效清除中小分子物質(zhì)。PE 還會(huì)造成丟失血漿中的有益物質(zhì)，且異體血漿的輸入容易造成血漿過敏反應(yīng)，從而抑制肝細(xì)胞再生等[1]。

1.2選擇性血漿置換（FPE） 常選用蛋白篩選系數(shù)在普通血漿分離器與血濾器之間的分離器，選用蛋白篩選系數(shù)在0.87，在清除白蛋白結(jié)合毒素時(shí)，可保持水、電解質(zhì)平衡與血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，并可相對(duì)保留凝血因子及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，較PE而言，每次治療可節(jié)約20%～25%的血漿使用量[2]。

1.3血漿灌流 血液灌流（HP）、血漿灌流（PP）、特異性膽紅素吸附（PBA）皆是利用吸附介質(zhì)（活性炭、樹脂等）清除肝衰竭相關(guān)毒素（膽紅素吸附，特異性膽紅素吸附本質(zhì)也是PP）。

1.3.1血液灌流（HP） 多清除肝衰竭時(shí)致肝昏迷的物質(zhì)（芳香族氨基酸、γ-GABA、短鏈脂肪酸），但因易引起低血壓及血小板減少等不良反應(yīng)，故現(xiàn)暫不推薦肝衰竭治療中使用。

1.3.2血漿灌流（PP） PP為血液灌流的改良版，是使用分離技術(shù)將血漿濾出，并選用具有選擇性吸附器進(jìn)行吸附，現(xiàn)常用的為：①中性樹脂吸附：對(duì)分子量為500～3000的肝性腦病物質(zhì)有吸附作用，且對(duì)炎癥介質(zhì)（如內(nèi)毒素、細(xì)胞因子等）及膽紅素有一定的吸附作用；②陰離子樹脂膽紅素吸附：對(duì)膽紅素有特異吸附作用的灌流器，亦可吸附少量膽汁酸，對(duì)其他代謝物質(zhì)吸附作用小，一般僅限使用在PP中。PP優(yōu)點(diǎn)為不破壞血液中的有形成分，避免了血細(xì)胞不良反應(yīng)。張愛民等[3]對(duì)35例68例次乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）的患者行人工肝治療，分為對(duì)PE聯(lián)合恩替卡韋組（對(duì)照組）及PE、PP聯(lián)合恩替卡韋組（治療組），療效對(duì)比顯示，HBV-DNA下降水平及生存率好轉(zhuǎn)率無(wú)明顯差異，但凝血酶原活動(dòng)度（PTA）改善、血清白蛋白（Alb）升高治療組均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示PP聯(lián)合PE及恩替卡韋抗病毒治療方法，血漿用量少，抗病毒療效好。

1.3.3雙重血漿吸附系統(tǒng)（DPMAS） 由血液回路和等離子體回路組成，是將血漿膽紅素吸附聯(lián)合吸附中大分子毒素的廣譜吸附劑的雙重血漿吸附治療。即新型膽紅素吸附柱為離子交換樹脂（BS380）和血液灌流器為中性大孔樹脂（HA330-Ⅱ），膽紅素吸附柱依靠靜電作用力及親脂結(jié)合性特異性吸附膽紅素、膽汁酸。HA330-Ⅱ依靠范德華力及其大孔結(jié)構(gòu)、大比表面積將炎性介質(zhì)等有害物質(zhì)有效清除，提升救治成功率，改善預(yù)后。圖1所示，插入雙腔導(dǎo)管后在股靜脈中分離出血漿，使血液（血液循環(huán)）通過血漿分離濾過器3MUG7581（Fresenius Medical Care AG&o.KGAa，F(xiàn)urth Germany），流速為100～150 ml/min。隨后，患者的血漿濾液在血漿循環(huán)中灌注了膽紅素吸附器（BS330，珠海健康生物科技有限公司，LTD）和大孔中性樹脂（HA330-Ⅱ，珠海健康生物科技有限公司）。透析液是以25～50 ml/min的流速驅(qū)動(dòng)并且將凈化的血漿最終返回到患者體內(nèi)，每次持續(xù)2～3 h[4]。殷桂春等[5]研究發(fā)現(xiàn)因吸附劑不直接與血液的有形成分接觸，故對(duì)血液有形成分破壞少；且在清除總膽紅素及炎性因子與PE無(wú)明顯差異，卻可節(jié)省用血量。張寶文[6]等對(duì)40例肝衰竭患者進(jìn)行非生物型人工肝治療，并將其分為PE、PBA、DPMAS組，結(jié)果證實(shí)DPMAS治療肝衰竭更安全、可靠，不良反應(yīng)少，節(jié)省血漿。endprint

1.4血液濾過（HF） 多用于肝衰竭伴急性腎損傷，肝腎綜合征，肝性腦病等，利用跨膜壓，選用孔徑較大的膜，以接近于腎小球?yàn)V過功能的對(duì)流方式將血液中的毒素隨水分清除出去?？汕宄糠种蟹肿蛹按蠓肿游镔|(zhì)，如致肝昏迷物質(zhì)、內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)等。

1.5血液透析（HD） 選用小孔徑中空纖維膜，利用膜兩側(cè)的濃度差將分子質(zhì)量在15000以下的水溶性物質(zhì)析出，可糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂，分為間歇血液透析及連續(xù)血液透析，肝腎綜合征患者間歇性血液透析易致低血壓、滲透壓失衡等不良反應(yīng)，致患者透析期間死亡，故暫不推薦該治療。在肝衰竭患者治療中不建議單獨(dú)使用血液透析治療，聯(lián)合其他透析模式可有效糾正電解質(zhì)紊亂，酸堿失衡，適用于肝衰竭伴急性腎損傷、肝腎綜合征及肝性腦病等治療。

2其他非生物型人工肝治療機(jī)制

2.1白蛋白透析（AD） 該程序使用10000 ml含2%白蛋白的透析液或5000 ml含4%白蛋白的透析液。用空位優(yōu)勢(shì)跨膜與血漿白蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合毒素，在清除水溶性毒素的同時(shí)達(dá)到清除親脂性毒素的目的?？鼓?jiǎng)闄幟仕?。單次通過白蛋白透析（SPAD）是患者血液通過高通量中空纖維血液透析濾過器透析，以100～200 ml/min的血流量和1000 ml/h的透析液流量進(jìn)行處理。在血液過濾器中與患者血液?jiǎn)吸c(diǎn)接觸后，富含白蛋白的透析液排入廢物袋中并處理。根據(jù)透析液中的白蛋白濃度，單次操作時(shí)間持續(xù)5～10 h。透析液中白蛋白濃度的提高或透析液流速的增加，雖能提高清除效率，但治療成本昂貴。因該程序在操作過程中需要大量白蛋白制劑，且白蛋白在生產(chǎn)過程中加入穩(wěn)定劑后會(huì)降低其與毒素的結(jié)合作用。RingeH[7]等研究發(fā)現(xiàn)在兒童急性肝衰竭中，單次白蛋白透析治療通常耐受性良好，在解毒和改善血壓方面有效，從而穩(wěn)定了肝移植前兒童的臨界狀況，并有利于橋接肝移植。Chan W[8]等研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)使用血液灌注和單次白蛋白透析可以安全地逆轉(zhuǎn)甲氨蝶呤腎毒性。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)由急性肝衰竭合并單純皰疹病毒引起的嗜血綜合癥行單次通過白蛋白透析（SPAD）后，可明顯減輕患者炎癥反應(yīng)[9]。各種病因引起的急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和肝內(nèi)膽汁淤積合并急性腎衰的病例個(gè)案報(bào)告中，SPAD能有效地清除膽紅素，降低HE級(jí)別，改善腎功能和MODS，支持患者橋接至肝移植或肝臟自主恢復(fù)。

2.2分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（MARS） MARS是現(xiàn)國(guó)外應(yīng)用較多的非生物型人工肝支持技術(shù)，是先后通過由白蛋白包被的高通量濾過器及活性炭或者離子交換樹脂的吸附柱過濾。研究證實(shí)，MARS清除膽紅素、膽酸、色氨酸、中短鏈脂肪酸、芳香族氨基酸和氨等的效果明顯，親白蛋白結(jié)合物的清除率較高，可以顯著改善肝性腦病、腎功能好轉(zhuǎn)，且可糾正水、電解質(zhì)、酸堿失衡。但安全性因缺乏數(shù)據(jù)，不能進(jìn)行Meta分析。其中有研究報(bào)告在39例患者中有9例發(fā)生嚴(yán)重不良事件，可能與使用MARS有關(guān)，包括血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性，血小板減少癥和急性腎功能衰竭[10]。史曉峰等[11]對(duì)14例急性妊娠脂肪肝進(jìn)行MARS治療后發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后白細(xì)胞、血肌酐、膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶均有明顯下降，而對(duì)凝血功能無(wú)明顯改善。

2.3成分血漿分離吸附系統(tǒng)（FPSA） 又稱普羅米修斯系統(tǒng)（prometheus），F(xiàn)PSA清除水溶性與蛋白結(jié)合的毒素和被破壞的組織的代謝產(chǎn)物。在FPSA回路中，靜脈血通過孔徑為250 kDa的分離器（AlbuFlow，F(xiàn)reseniusAG，Bad Homburg，Germany），將分離的血漿通過中性樹脂吸收柱（Prometh01，resenius AG，Bad Homburg，Germany）和陰離子交換樹脂吸附器（Prometh02，F(xiàn)resenius AG，Bad Homburg，Germany）以除去白蛋白結(jié)合的毒素。然后將血漿相返回至過濾器，并在高流量透析器（F60S，F(xiàn)resenius）中作為全血透析以除去水溶性毒素。經(jīng)初級(jí)階段后，在二次回路中血液及血漿流速大約需要20 min逐漸增加至以180 ml/min的血流量和270～360 ml/min的血漿流量進(jìn)行治療。還有一種情況，在操作的最后幾個(gè)小時(shí)期間，二次回路中的血漿流速增加至450 ml/min，以提高FPSA的功效。使用檸檬酸鈉作為抗凝劑。個(gè)別程序的持續(xù)時(shí)間通常持續(xù)6～10 h。由于技術(shù)問題（可能由白蛋白過濾器上的凝結(jié)引起），一些程序在不到6 h內(nèi)完成。Kribben[12]等研究顯示盡管普羅米修斯能有效去除毒素，且具有良好的安全性，但對(duì)慢加急性肝衰竭患者，28 d存活率沒有明顯改善。Karl Oettl[13]等對(duì)MARS和普羅米修斯治療慢加急性肝衰竭人血清白蛋白的氧化還原狀態(tài)的影響研究顯示：MARS及Promethus對(duì)白蛋白的氧化還原反應(yīng)的影響無(wú)明顯差異，但其都會(huì)瞬時(shí)改善白蛋白的氧化還原狀態(tài)，這有助于治療自身免疫性疾病。

3展望

非生物型人工肝在治療肝衰竭的療效已得到廣泛肯定，血漿置換應(yīng)用尤為廣泛，但耗血漿量大。個(gè)性化治療方案在肝衰竭的治療中尤為重要，治療時(shí)機(jī)、治療模式、間隔及治療時(shí)間都需要充分考慮，在血液透析、濾過、分離吸附再循環(huán)等治療肝衰竭效果有限和血制品缺乏、昂貴的情況下，如何在盡量減少血漿及白蛋白使用量并提高療效，故組合應(yīng)用血液凈化技術(shù)與方法成為我們需要深入研究和探索的。

參考文獻(xiàn)：

[1]唐簡(jiǎn)，周艷，彭忠田.人工肝血漿置換治療肝衰竭的臨床療效分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2011，21（36）：4592-4594.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組.非生物型人工肝治療肝衰竭指南（2016年版）[J].中華臨床感染病雜志，2016，9（2）：97-103.

[3]張愛民，游紹莉，萬(wàn)志紅，等.血漿吸附灌流聯(lián)合血漿置換加用恩替卡韋治療乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭的臨床療效[J].臨床肝膽病雜志，2012，28（10）：744-747.endprint

[4]YM Wan，YH Li，ZY Xu，et al.Therapeutic plasma exchange versus double plasma molecular ab-sorption system in hepatitis B virus-infected acute-on-chronic liver failure treated by entercavir：A prospective study[J].Journal of Clinical Apheresis，2017，32（6）：453-461.

[5]殷桂春，軋春妹，李謙，等.兩臺(tái)血液灌流機(jī)組合實(shí)現(xiàn)雙重血漿分子吸附系統(tǒng)治療肝衰竭的臨床研究[J].中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013，25（12）：738-742.

[6]張寶文，陽(yáng)學(xué)風(fēng)，羅湘俊，等.雙重血漿吸附、膽紅素吸附及血漿置換治療肝衰竭的療效比較[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26（12）：103-106.

[7]H Ringe，V Varnholt，M Zimmering，et al.Continuous veno-venous single-pass albumin hemodia-filtration in children with acute liver failure[J].Pediatr Crit Care Med，2011，12（3）：257-264.

[8]Chan WK，Hui WF.Sequential use of hemoperfusion and single-pass albumin dialysis can safely reverse methotrexate nephrotoxicity[J].Pediatr Nephrol，2016，31（10）：1699-1703.

[9]S Frimmel，J Schipper，J Henschel，et al.First description of single-pass albumin dialysis combined with cytokine adsorption in fulminant liver failure and hemophagocytic syndrome resulting from generalized herpes simplex virus 1 infection[J].Liver Transplanta-tion，2015，20（12）：1523-1524.

[10]A Vaid，H Chweich，EM Balk，et al.Molecular adsorbent recirculating system as artificial support therapy for liver failure：a meta-analysis[J].Asaio Journal，2012，58（1）：51-59.

[11]史曉峰，張玥，張武臣.MARS人工肝系統(tǒng)治療急性妊娠脂肪肝14例[J].廣東醫(yī)學(xué)，2009，30（4）：586-587.

[12]A Kribben，G Gerken，S Haag，et al.Effects of fractionated plasma separation and adsorp-tion on survival in patients with acute-on-chronic liver fail-ure[J].Gastroenterology，2012，142（4）：782-789.

[13]K Oettl，V Stadlbauer，P Krisper，et al.Effect of extracorporeal liver support by molecu-lar adsorbents recirculating system and Prometheus on redox state of albumin in acute-on-chronic liver failure[J].Therapeutic Apheresis&Dialysis，2009，13（5）：431-436.

收稿日期：2017-8-3；修回日期：2017-8-15

編輯/王海靜endprint