抗人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌靶向治療的療效及安全性

衡 園

(安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院 腫瘤放療科,安徽 馬鞍山,243000)

乳腺癌早期缺乏特異性癥狀表現(xiàn)，患者被確診時往往已經(jīng)喪失最佳手術(shù)治療時機(jī)，病理學(xué)完全緩解率及生存質(zhì)量均明顯降低，此時化療成為療效最佳的治療手段[1-2]。隨著靶向治療的日臻成熟，將其應(yīng)用于乳腺癌治療工作中無疑能夠取得更為理想的療效。本研究分析抗HER-2陽性乳腺癌靶向治療的有效性及安全性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用等距隨機(jī)抽樣法將本院2014年1月—2017年7月收治的60例抗HER-2陽性乳腺癌患者分為2組各30例。對照組年齡28～65歲，平均年齡(49.28±1.52)歲; 病程時間2.5～8年，平均病程(5.20±0.24)年; TNM分期:Ⅱ期13例,Ⅲ期17例; HER-2表達(dá)強(qiáng)度:(2+) 20例,(3+) 10例。癥狀表現(xiàn):無痛性乳房腫塊25例，隱痛或刺痛性乳房腫塊5例。觀察組年齡28～65歲，平均年齡(49.30±1.50)歲; 病程2.2～8年，平均病程(5.22±0.23)年; TNM分期:Ⅱ期14例、Ⅲ期16例; HER-2表達(dá)強(qiáng)度:(2+) 21例,(3+) 9例; 癥狀表現(xiàn):無痛性乳房腫塊27例、隱痛或刺痛性乳房腫塊3例。納入標(biāo)準(zhǔn):① 經(jīng)病理學(xué)檢查以及免疫組化染色確診為HER-2陽性乳腺癌者; ② 無曲妥珠單抗過敏或禁忌者。排除標(biāo)準(zhǔn):① 研究開始前已經(jīng)存在心肌損傷情形者; ② 合并其他全身嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。2組患者一般資料無顯著差異。

1.2 方法

對照組接受EC序貫紫杉醇/多西他賽/紫杉醇脂質(zhì)體治療，方案內(nèi)容如下:表阿霉素(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990280)70～80 mg/m2; 環(huán)磷酰胺(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020857)500～600 mg/m2; 多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020543)75 mg/m2; 紫杉醇(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056879)135～175 mg/m2,紫杉醇脂質(zhì)體(南京思科藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030357)135～175 mg/m2,上述藥物均靜脈滴注，以21 d為1個治療周期，持續(xù)治療8個周期[3]。

觀察組接受曲妥珠單抗+EC序貫紫杉醇/多西他賽/紫杉醇脂質(zhì)體化療治療,EC序貫紫杉醇/多西他賽/紫杉醇脂質(zhì)體化療方案同對照組。曲妥珠單抗[Roche Pharma (Schweiz) Ltd]初始治療量8 mg/kg,于90 min內(nèi)靜脈滴注完畢，維持劑量6 mg/kg,每3周1次。

1.3 觀察指標(biāo)

選取腫瘤標(biāo)志物(癌胚抗原、糖類抗原15-3)、肌酸磷酸激酶、LVEF作為觀察指標(biāo)，其中腫瘤標(biāo)志物采用上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測定; 肌酸磷酸激酶采用德國西門子公司生產(chǎn)的ADVIA Centaur CP全自動化學(xué)發(fā)光儀測定; 左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)采用美國GE公司生產(chǎn)的Vivid3型超聲心動圖診斷儀測定[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

治療前2組患者腫瘤標(biāo)志物相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后各指標(biāo)比較，觀察組均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05),見表1。治療前2組肌酸磷酸激酶、LVEF無顯著差異，治療后觀察組略差于對照組(P>0.05),見表2。

表1 2組腫瘤標(biāo)志物比較

與對照組比較,*P<0.05。

表2 2組肌酸磷酸激酶、LVEF比較

3 討 論

乳腺癌發(fā)病率隨著年齡的增長而呈現(xiàn)出明顯的上升態(tài)勢，而中國乳腺癌患者集中在45～55歲年齡段[5]。絕大多數(shù)乳腺癌患者并未對此引起足夠的重視，使得病癥得到診斷時往往已經(jīng)處于中晚期，患者遠(yuǎn)期生存率及生命質(zhì)量均下降[6]。隨著乳腺癌篩查活動的廣泛開展以及影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，乳腺癌檢出率得到了有效提升，大多數(shù)乳腺癌患者能夠?qū)崿F(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的[7]。化療是利用化學(xué)藥物阻斷癌細(xì)胞的分裂、增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移，直至最終殺滅的一種全身性治療手段[8]。化療方案日益多樣，靶向給藥受到了醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注[9]。早期乳腺癌患者術(shù)后進(jìn)行常規(guī)化療能夠最大程度上實(shí)現(xiàn)殺滅殘存的微小轉(zhuǎn)移病灶，大幅降低了腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的概率，對于提高治愈率、改善患者預(yù)后而言具有重要意義[10]。

曲妥珠單抗是將機(jī)體內(nèi)免疫球蛋白G(IgG)穩(wěn)定區(qū)(5%)和針對HER-2受體胞外區(qū)的鼠源單克隆抗體的抗原決定簇(5%),嵌合于一體的人源化單克隆抗體，且是目前全球范圍內(nèi)第一個被批準(zhǔn)的抗HER-2靶點(diǎn)藥物，可直接作用于HER-2基因調(diào)控的細(xì)胞表面p185糖蛋白[11]。國外臨床研究[12]表明，將曲妥珠單抗用于Her-2陽性早期乳腺癌術(shù)后輔助治療，可大幅降低其復(fù)發(fā)率和死亡率，故此已經(jīng)被美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)寫入到乳腺癌臨床實(shí)踐指南之中。

本研究中2組患者治療前腫瘤標(biāo)志物無顯著差異，在經(jīng)過不同治療方案治療后各指標(biāo)明顯改善，但接受曲妥珠單抗+EC序貫紫杉醇化療的觀察組改善效果顯著優(yōu)于單純EC序貫紫杉醇化療的對照組(P<0.05)。在安全性比較上,2組患者治療前肌酸磷酸激酶、LVEF并無顯著差異，治療后肌酸磷酸激酶均升高，而LVEF明顯下降，觀察組波動幅度高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。癌胚抗原、糖類抗原15-3為全球醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的腫瘤標(biāo)志物，通過對其數(shù)值變化進(jìn)行監(jiān)測有助于評估臨床療效及預(yù)測患者預(yù)后。EC序貫紫杉醇化療能夠有效阻斷癌細(xì)胞生物學(xué)行為的調(diào)節(jié)，阻止血管新生以及細(xì)胞遷移，改變癌細(xì)胞周圍的微環(huán)境，使得后者無法從機(jī)體中獲取充足的營養(yǎng)物質(zhì)而逐漸凋亡。曲妥珠單抗為抗HER-2的單克隆抗體藥物，經(jīng)由靜脈給藥的途徑輸注至患者體內(nèi)后藥物有效成分可附著于HER-2之上，繼而實(shí)現(xiàn)阻止人體表皮生長因子的附著，遏制癌細(xì)胞的生長、分裂與增殖[13]。同時該藥物亦能夠?qū)颊邫C(jī)體免疫系統(tǒng)形成刺激，促使免疫細(xì)胞源源不斷的攻擊癌細(xì)胞，直至將其最終殺滅[14]。將二者聯(lián)合使用無疑能夠大幅提高HER-2陽性乳腺癌患者臨床治療效果。Emilia J.Diego等[15]亦在其臨床研究中指出，化療聯(lián)合抗Her-2單抗曲妥株單抗下HER-2陽性乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降46%～52%,死亡風(fēng)險(xiǎn)則下降了1/3,尤其是對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者而言，此種輔助治療方案可帶來總生存獲益。需要注意的是，曲妥珠單抗對心肌組織的損傷較大，所以在治療過程中必須密切監(jiān)測乳腺癌患者心功能，以便采取有效的應(yīng)對策略以提高臨床治療的安全性。

[1] 姜戰(zhàn)勝,楊艷芳,潘戰(zhàn)宇.帕妥珠單抗在HER-2陽性乳腺癌治療中的臨床轉(zhuǎn)化[J].中國腫瘤生物治療雜志,2016,23(04):545-549.

[2] 宋敏,趙靜,陳麗艷,等.曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇在HER-2陽性晚期乳腺癌中的應(yīng)用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2017,17(06):1152-1155.

[3] 黃平,劉雅娟,陳占紅,等.曲妥珠單抗一線治療66例HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性分析[J].腫瘤學(xué)雜志,2017,23(06):517-522.

[4] 黃香,吳昊,李薇,等.曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體和卡培他濱治療HER-2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌[J].實(shí)用腫瘤雜志,2016,31(06):550-554.

[5] 張艷秋,孫立柱,王昳凡,等.曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌維持治療HR和HER-2陽性晚期乳腺癌的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2017,22(05):427-431.

[6] 周子平,陸劍豪.靶向藥物聯(lián)合阿霉素靶向制劑治療Her-2陽性乳腺癌的效果及安全性研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2017,23(09):1265-1268.

[7] 權(quán)利豐.曲妥珠單抗并紫杉醇新輔助化療在HER2陽性晚期局部乳腺癌治療中的應(yīng)用研究[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2017,12(04):484-487.

[8] 胡賽男,張莉莉.跨線曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案治療HER2陽性晚期乳腺癌的臨床研究[J].腫瘤防治研究,2016,43(01):39-44.

[9] 喻志華,瞿智玲,周晟,等.HER-2陽性乳腺癌組織MDM2表達(dá)與曲妥珠單抗耐藥的相關(guān)性分析[J].中華腫瘤防治雜志,2015,22(23):1813-1818.

[10] 邵婉婷,付彤,武盼盼,等.Her-2陽性乳腺癌患者曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療的效果評價及其預(yù)后影響因素分析[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2016,42(02):351-357.

[11] 周永安,劉訓(xùn)碧.曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇治療Her-2陽性乳腺癌的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2016,31(06):863-867.

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[13] 袁宏鈞.靶向藥物曲妥珠單抗聯(lián)合化療對人類表皮生長因子受體2陽性局部晚期乳腺癌患者臨床療效研究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2015,20(01):86-90.

[14] 殷科,曹永晉.曲妥珠單抗新輔助化療表皮生長因子受體2陽性乳腺癌的臨床療效及安全性評價[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2015,31(09):725-727.

[15] Emilia J.Diego,Priscilla F.McAuliffe,Atilla Soran,et al.Axillary Staging After Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer:A Pilot Study Combining Sentinel Lymph Node Biopsy with Radioactive Seed Localization of Pre-treatment Positive Axillary Lymph Nodes[J].Annals of Surgical Oncology,2016,23(5):1549-1553.