內(nèi)分泌療法治療乳腺癌的研究進(jìn)展

王海燕,王 英,莫永森

(天津市第五中心醫(yī)院,天津,300450)

乳腺癌作為常見的女性惡性腫瘤，屬于激素依賴性腫瘤[1-3]。針對激素受體陽性、難以耐受手術(shù)治療的乳腺癌患者，實(shí)施內(nèi)分泌治療具有效果顯著、不良反應(yīng)少及患者耐受性好等優(yōu)勢，治療安全性較高[4-5]。近年來，隨著臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，非轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在接受局部治療前實(shí)施內(nèi)分泌治療逐漸成為研究熱點(diǎn)[6]。本研究對內(nèi)分泌療法治療早期乳腺癌方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 內(nèi)分泌療法基本原理

乳腺癌內(nèi)分泌療法主要選擇新輔助內(nèi)分泌治療，又稱誘導(dǎo)內(nèi)分泌治療[7]。術(shù)前內(nèi)分泌治療或首次內(nèi)分泌治療，其主要強(qiáng)調(diào)在局部治療前實(shí)施內(nèi)分泌治療，最大程度使敏感乳腺癌患者采用內(nèi)分泌治療后實(shí)現(xiàn)原發(fā)病灶、區(qū)域淋巴結(jié)降期，進(jìn)而達(dá)到治療效果[8-9]。與傳統(tǒng)療法相比，新輔助內(nèi)分泌療法不良反應(yīng)輕，患者耐受性好，能夠顯著減少手術(shù)執(zhí)行范圍，縮小腫瘤降期; 與此同時(shí)，對于不適合化療或者手術(shù)的激素受體陽性乳腺癌患者，新輔助內(nèi)分泌療法更加安全、可靠，是一個(gè)比較合適的選擇。內(nèi)分泌療法不僅有利于部分難以接受手術(shù)治療的患者重新獲取手術(shù)治療機(jī)會(huì)，還能提高保乳手術(shù)率。新輔助內(nèi)分泌治療原理和新輔助化療較為相似，均源于乳腺癌的相關(guān)動(dòng)物模型研究[10]。相關(guān)研究[11-12]發(fā)現(xiàn)，切除乳腺癌原發(fā)病灶后，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癌灶、殘留腫瘤細(xì)胞發(fā)生加速增殖情況，且外周循環(huán)內(nèi)生長因子水平明顯升高。而新輔助化療是指患者在手術(shù)前，其微小轉(zhuǎn)移灶相關(guān)癌細(xì)胞未產(chǎn)生加速增殖情況時(shí)，及時(shí)給予患者全身藥物治療，預(yù)防微小轉(zhuǎn)移灶相關(guān)癌細(xì)胞產(chǎn)生加速增殖[13]。新輔助內(nèi)分泌治療是用內(nèi)分泌藥物替代化療藥物，發(fā)揮上述治療效果[14]。

2 內(nèi)分泌治療適宜人群

激素受體陽性的乳腺癌患者實(shí)施內(nèi)分泌治療能有效減小腫瘤，縮小手術(shù)范圍，并使保乳率得到提高，減少毒性，增加患者耐受度[15-17]。新輔助內(nèi)分泌療法主要應(yīng)用于機(jī)體狀況差、無法耐受化療與手術(shù)的老年乳腺癌患者，相關(guān)研究[18]發(fā)現(xiàn)新輔助內(nèi)分泌療法病例主要選取是絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者。針對絕經(jīng)前相關(guān)乳腺癌患者，實(shí)施內(nèi)分泌治療尚處于研究、探索階段[19]。相關(guān)研究[20]認(rèn)為，激素受體陽性的乳腺癌患者絕經(jīng)前、絕經(jīng)后實(shí)施新輔助內(nèi)分泌治療的相關(guān)反應(yīng)較為相似。2015年圣加侖會(huì)議共識[21]提出，相關(guān)Luminal A型的乳腺癌患者不敏感化療，多數(shù)專家建議不實(shí)施新輔助化療，僅在保乳手術(shù)無法開展情況下考慮采取新輔助化療，而針對內(nèi)分泌治療較為敏感的絕經(jīng)后乳腺癌患者而言，選取新輔助內(nèi)分泌治療是一種合理選擇。

3 內(nèi)分泌療法適宜療程

芳香化酶抑制劑作為新輔助內(nèi)分泌治療常用藥物，通過臨床試驗(yàn)顯示經(jīng)3～12個(gè)月治療，患者客觀緩解率達(dá)到40%～80%，其中少數(shù)患者產(chǎn)生早期進(jìn)展性疾病，但多數(shù)患者經(jīng)芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療后能實(shí)施保乳手術(shù)[22]。芳香化酶抑制劑內(nèi)分泌治療6～12個(gè)月后臨床療效優(yōu)于4個(gè)月[23]。相關(guān)研究[24]顯示，給予患者新輔助內(nèi)分泌治療3～4個(gè)月，部分患者治療反應(yīng)最大化時(shí)間>6個(gè)月，結(jié)果表明4～6個(gè)月的新輔助內(nèi)分泌治療能對療效進(jìn)行評估，個(gè)體化治療時(shí)間便于提高療效。2015年圣加侖會(huì)議共識[25]提出，臨床選用新輔助內(nèi)分泌治療主要依據(jù)療效及不良反應(yīng)、并發(fā)癥等綜合評估結(jié)果實(shí)施個(gè)體化治療，多數(shù)專家建議新輔助內(nèi)分泌治療需持續(xù)4～8個(gè)月，或達(dá)到治療反應(yīng)最大化。

4 評估內(nèi)分泌治療療效

傳統(tǒng)檢測新輔助治療過程中抗腫瘤效果多以乳腺鉬靶為主，而與CT、PET比較，乳腺M(fèi)RI在臨床診斷中應(yīng)用越來越廣泛，但仍存在假陽性、假陰性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故常需聯(lián)合多種評估方法對新輔助治療過程中抗腫瘤效果進(jìn)行評估，進(jìn)而選取個(gè)體最佳手術(shù)時(shí)間窗[26]。新輔助內(nèi)分泌治療能使保乳率提高，可用于臨床評估預(yù)后。局部晚期乳腺癌患者實(shí)施新輔助內(nèi)分泌治療后，抗腫瘤效果相關(guān)病理學(xué)評估逐漸發(fā)展為重要手段[27]。研究[28]顯示，新輔助內(nèi)分泌治療后存在病理性改變，包括病理完全緩解(pCR)、病理部分緩解(pPR),和無改變的患者無病生存期存在較大差異。FDA指出,pCR能對臨床效益進(jìn)行合理預(yù)測，故可用于評估新輔助內(nèi)分泌治療效果。相關(guān)研究顯示,pCR無法代替乳腺癌無病生存率(DFS)、總生存率(OS)成為治療終點(diǎn)。但pCR能視為劑量密集方案等特定治療案例、三陰性乳腺癌等特定類型的乳腺癌治療、人類表皮生長因子受體2(HER2)等陽性型乳腺癌治療效果評估方案[29-30]。

5 內(nèi)分泌治療藥物與療效對比

他莫昔芬、第3代芳香化酶抑制劑作為目前臨床醫(yī)學(xué)實(shí)施新輔助內(nèi)分泌治療主要用藥[31],其中第,3代芳香化酶抑制劑主要包括甾體類(依西美坦)、非甾體類(阿那曲唑、來曲唑)。目前，臨床醫(yī)學(xué)針對新輔助內(nèi)分泌治療的研究多集中于第3代芳香化酶抑制劑、他莫昔芬療效比較[32]。相關(guān)研究[33]顯示，新輔助內(nèi)分泌治療選用第3代芳香化酶抑制劑的療效優(yōu)于他莫昔芬，在開展新輔助內(nèi)分泌治療前，乳腺癌患者內(nèi)僅存在14.0%患者能實(shí)施手術(shù)治療，且無患者能實(shí)施保乳手術(shù)治療; 將乳腺癌患者分成2組，分別實(shí)施4個(gè)月他莫昔芬、來曲唑治療后，來曲唑組患者治療效果優(yōu)于他莫昔芬組，且來曲唑組患者的總體反應(yīng)率、保乳手術(shù)可行率均高于他莫昔芬組[34]。同時(shí)有研究表明，將乳腺癌患者分成3組，分別接受3個(gè)月的他莫昔芬、阿那曲唑、他莫昔芬聯(lián)合阿那曲唑治療，結(jié)果表明阿那曲唑組患者總體反應(yīng)率高于他莫昔芬組、聯(lián)合組。但臨床醫(yī)學(xué)針對第3代芳香化酶抑制劑的藥效比較尚無較多報(bào)道。

6 內(nèi)分泌治療效果用生物學(xué)標(biāo)志物預(yù)測

研究[35]發(fā)現(xiàn)，生物學(xué)標(biāo)志物在預(yù)測乳腺癌患者采取新輔助內(nèi)分泌治療效果方面具有一定應(yīng)用價(jià)值，如激素受體表達(dá)水平及組織類型、增殖指數(shù)(Ki-67)、腫瘤組織學(xué)分級等。研究[36]顯示，新輔助內(nèi)分泌治療的反應(yīng)率與雌激素受體(ER)表達(dá)水平有關(guān)，若ER表達(dá)水平過高，新輔助內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者反應(yīng)率升高; 且隨著ER表達(dá)水平增高，實(shí)施新輔助內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者在治療后2、12周，其Ki-67表達(dá)水平出現(xiàn)顯著下降。因此，在實(shí)施新輔助內(nèi)分泌治療前，根據(jù)局部晚期乳腺癌患者的Ki-67表達(dá)水平測定值能預(yù)測化療效果，相關(guān)研究[37]發(fā)現(xiàn)，Ki-67基線水平升高是臨床預(yù)測pCR相關(guān)獨(dú)立因素。而在新輔助化療后患者的Ki-67表達(dá)水平和預(yù)后存在一定關(guān)聯(lián)，若新輔助化療后患者的Ki-67表達(dá)水平升高，患者的預(yù)后越差。故可將Ki-67表達(dá)水平作為臨床評估新輔助內(nèi)分泌治療后效果重要標(biāo)志物，存在重要的評估預(yù)后價(jià)值[38]。乳腺癌基因檢測被不斷用于預(yù)測新輔助內(nèi)分泌治療反應(yīng)率，其中基因檢測主要包括ER、調(diào)控基因、孕激素受體PR、擴(kuò)增基因等，如21基因檢測，或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評分具有更高預(yù)測價(jià)值。與免疫組化比較，基因檢測具有更高的準(zhǔn)確性[39]。ER陽性的乳腺癌患者中，其PAM50分型分析能選出適宜的新輔助治療患者; 但對多數(shù)患者而言，實(shí)施基因檢測難度較大。目前，研究[40]發(fā)現(xiàn)ER陽性乳腺癌的基因檢測仍難以區(qū)分患者是否能免疫化療或接受化療后能達(dá)到pCR。但與基因檢測比較，免疫組化檢測易于推廣。

7 小 結(jié)

內(nèi)分泌治療與化療均能有效發(fā)揮腫瘤降期作用，使保乳率得到有效提高[6]。針對HR陽性低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)乳腺癌患者，實(shí)施新輔助內(nèi)分泌治療的療效與化療相當(dāng)，且患者接受度更高，故針對不適合用化療治療或是HR陽性的乳腺癌患者，實(shí)施新輔助內(nèi)分泌治療是一種理想選擇。與他莫昔芬比較，芳香化酶抑制劑具有更高的優(yōu)越性，特別是針對絕經(jīng)后乳腺癌患者，且延長新輔助內(nèi)分泌治療療程能從一定程度上提高臨床反應(yīng)率、保乳率; 但針對內(nèi)分泌治療的適宜人群、選擇或搭配最佳藥物、合理制定最佳療程、聯(lián)合靶向藥物、分析內(nèi)分泌治療耐藥性、選取可靠因子預(yù)測療效等相關(guān)問題，有待進(jìn)一步研究。中國乳腺癌患者多為絕經(jīng)后婦女，故內(nèi)分泌治療的研究多集中于絕經(jīng)后患者，針對絕經(jīng)前患者應(yīng)用內(nèi)分泌療法的效果與絕經(jīng)后是否相當(dāng)，有待進(jìn)一步深入研究。

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