胃癌術(shù)后腹腔灌注維拉帕米聯(lián)合化療藥物的臨床效果研究

楊國(guó)紅,樊高飛,吳 旸,劉亞貝,黃 金,范平生

(1.山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南,250012; 2.安徽省腫瘤醫(yī)院,安徽 合肥,230001)

胃癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率占世界范圍內(nèi)癌癥總死亡率第3位[1]。中國(guó)多數(shù)患者在首診時(shí)已為進(jìn)展期胃癌而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后較差[2]。接受根治性手術(shù)的術(shù)后病理中，浸潤(rùn)深度和范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、原發(fā)腫瘤大小、分化程度等與預(yù)后密切相關(guān)[3-4]。目前的化療、分子靶向治療、免疫治療、基因治療能降低復(fù)發(fā)率，提高生存期[5],但術(shù)后1～2年為胃癌復(fù)發(fā)高峰期，以腹腔內(nèi)、肝臟、殘胃復(fù)發(fā)最為常見(jiàn)[6],術(shù)后5年生存率低于30%[7]。

腹腔灌注化療作為一種高選擇性的區(qū)域化療，使得化療藥物與腹腔臟器及腹膜直接接觸，可以直接提高局部藥物濃度，增加抗腫瘤藥物對(duì)腹腔游離癌細(xì)胞和疏忽殘余微小病灶的殺傷作用[8]。而血液內(nèi)藥物濃度較低，有效降低全身毒作用[9]。研究[10]顯示腹腔化療為降低胃腸道惡性腫瘤腹腔內(nèi)和肝臟復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率的較為有效治療手段，但臨床療效仍不滿(mǎn)意，這與胃癌細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性下降有關(guān)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)[11-13]證明維拉帕米能提高化療藥物敏感性，也是臨床應(yīng)用最早的MDR逆轉(zhuǎn)劑。本研究在胃癌根治術(shù)后患者輔助化療中創(chuàng)新性地使用維拉帕米聯(lián)合化療藥物腹腔灌注，觀察其臨床療效及副作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2008年1月—2014年4月安徽省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科收治的184例胃癌根治術(shù)后患者，術(shù)后病理明確，根據(jù)2010年AJCC/UICC第7版TNM分期進(jìn)行分期均為pT1/2/3/4N2/3M0,即術(shù)后病理檢及陽(yáng)性淋巴結(jié)≥3枚、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。入組患者同意參與課題研究，患者或家屬均簽署知情同意，并獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)分組原則，治療組126例患者接受腹腔灌注維拉帕米聯(lián)合化療藥物治療，對(duì)照組58例接受腹腔灌注單純化療藥物治療。2組患者的臨床病理資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

納入標(biāo)準(zhǔn):① KPS 評(píng)分≥80 分; ② 患者年齡18～80歲; ③ 預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3月; ④ 心率≥60 次/min; ⑤ 無(wú)術(shù)后腹部皮膚破潰或傷口不愈合，無(wú)術(shù)后粘連性腸梗阻癥狀; ⑥ 術(shù)前未行放療和化療; ⑦ 術(shù)后首次治療評(píng)估CT、彩超等檢查未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移; ⑧ 本人知情同意并接受治療方案，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):① 孕婦及哺期婦女; ② 精神病患者及智力發(fā)育不全者; ③ 急性感染者、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者; ④ 過(guò)敏體質(zhì)者; ⑤ 白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)<4.0×109/L、血小板計(jì)數(shù)(BPC)<10.0×109/L和血紅蛋白(Hb)<60 g/L; ⑥ 凝血機(jī)制障礙者。除此之外，未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案者; 因嚴(yán)重不良反應(yīng)不能耐受試驗(yàn)者以及資料不全無(wú)法進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)估和療效評(píng)價(jià)者均予以排除。

表1 184例胃癌根治術(shù)后患者的臨床病理特點(diǎn)

1.2 治療方法

184例患者均于術(shù)后第3～4周開(kāi)始化療，根據(jù)NCCN胃癌治療指南推薦一線方案選擇順鉑+氟尿嘧啶+多柔比星，每3～4周為1療程，共計(jì)6個(gè)療程，其中前4個(gè)療程進(jìn)行腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療，后2個(gè)療程靜脈化療。具體方法為:腹腔穿刺前囑患者排空小便，平臥位，取反麥試點(diǎn)為局部腹腔灌注點(diǎn)，常規(guī)消毒，穿刺成功后快速滴入0.9%生理鹽水(NS)100 mL,治療組依次予以腹腔灌注0.9%NS 500 mL+順鉑70～90 mg、0.9%NS 100 mL維拉帕米25 mg、0.9%NS 250 mL+5-氟尿嘧啶1.0 g(液體總量約1 000 mL)。對(duì)照組依次予以腹腔灌注0.9%NS 500 mL+順鉑70～90 mg、0.9%NS 250 mL+5-氟尿嘧啶1.0 g(液體總量約1 000 mL)。2組靜脈均使用多柔比星20～30 mg后3～5 h進(jìn)行腹腔灌注化療，灌注前30 min靜脈使用亞葉酸鈣0.1 g。第2天開(kāi)始靜脈使用亞葉酸鈣0.1 g,5-氟尿嘧啶0.5～0.75 g治療3～5 d。灌注藥物的選擇和劑量根據(jù)患者體表面積及體質(zhì)狀況調(diào)整。治療前后均予以常規(guī)止吐、水化等治療以減輕化療毒副作用。完成6個(gè)療程化療后進(jìn)入隨訪階段。

1.3 毒副作用評(píng)價(jià)方法

所有入組患者均觀察治療后毒副作用，包括胃腸道反應(yīng)、腹痛、白細(xì)胞下降等靜脈及腹腔化療反應(yīng)，監(jiān)測(cè)治療組應(yīng)用維拉帕米腹腔灌注患者治療前后生命體征(血壓、脈搏、呼吸、心率)。毒副作用按NCI-CTC抗癌藥物毒副反應(yīng)分級(jí)(0～Ⅳ)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

1.4 隨訪和生存分析方法

184例患者隨訪時(shí)間3～75個(gè)月，隨訪終點(diǎn)為2年或出現(xiàn)病情進(jìn)展，末次隨訪時(shí)間為2016年4月。治療期間每2個(gè)月、治療結(jié)束后每3個(gè)月行胸腹部CT、電子胃鏡、血腫瘤標(biāo)志物檢查; 記錄2組的無(wú)病生存期(DFS)、總生存期(OS),計(jì)算12月、24月無(wú)病生存率、總生存率; 進(jìn)一步分別評(píng)價(jià)2組pN2(陽(yáng)性淋巴結(jié)3～6枚),pN3(陽(yáng)性淋巴結(jié)≥7枚)、低分化腺癌、原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm病例中的DFS、OS,12月、24月無(wú)病生存率、總生存率，轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)情況。隨訪率98%(180/184),失隨訪率2%(4/184),其中治療組失隨訪3例，對(duì)照組失隨訪1例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用GraphPad Prism 6.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定性資料用頻數(shù)和構(gòu)成比表示，用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)法進(jìn)行單因素分析; 用Kaplan-Meier方法分析患者生存情況; 用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存率比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 生存分析

2.1.1 2組患者生存情況比較:治療組和對(duì)照組的中位DFS為22月和10月，中位OS為28月和14月，見(jiàn)表2。治療組12月、24月疾病無(wú)病生存率、生存率均較對(duì)照組顯著較高，中位DFS、中位OS較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

2.1.2 pN2、pN3病例中2組患者生存情況比較:術(shù)后分期為pN2的治療組和對(duì)照組的中位DFS為25月和10月，中位OS為33月和15月，見(jiàn)表3。術(shù)后分期為pN3的治療組和對(duì)照組的中位DFS為15月和8.5月，中位OS為20月和13.5月，見(jiàn)表4。根據(jù)N2、N3危險(xiǎn)因素分類(lèi)，治療組的12個(gè)月、24個(gè)月的無(wú)病生存率、生存率均較對(duì)照組顯著較高，中位DFS、OS較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(P<0.05),見(jiàn)圖2。

2.1.3 低分化腺癌病例中2組患者生存情況比較:術(shù)后病理為低分化腺癌病例中，治療組和對(duì)照組的中位DFS為21月和9月，中位OS為26月和13月，見(jiàn)表5。術(shù)后病理為低分化腺癌合并pN2病例中，治療組和對(duì)照組的中位DFS為30月和10月，中位OS為34月和14月，見(jiàn)表6。術(shù)后病理為低分化腺癌合并pN3病例中，治療組和對(duì)照組的中位DFS為15月和7.5月，中位OS為20月和11.7月，見(jiàn)表7。根據(jù)低分化腺癌、N分期的危險(xiǎn)因素分類(lèi)，治療組的12個(gè)月、24個(gè)月的無(wú)病生存率和生存率均較對(duì)照組顯著較高，中位DFS、OS較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(P<0.05)，見(jiàn)圖3。

表2 2組患者12、24個(gè)月生存情況比較

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

圖1 2組生存曲線比較(A為DFS; B為OS)表3 pN2病例中2組患者12、24個(gè)月生存情況比較

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

表4 pN3病例中2組患者12、24個(gè)月生存情況比較

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

C為pN2病例DFS; D為pN3病例DFS; E為pN2病例OS; F為pN3病例OS

圖22組的生存曲線比較

表5 低分化腺癌病例中2組患者12、24個(gè)月生存情況比較

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

表6 低分化腺癌并pN2病例中2組患者12、24個(gè)月生存情況比較

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

表7 低分化腺癌并pN3病例中2組患者12、24個(gè)月生存情況比較

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

2.1.4 原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm病例中2組患者生存情況比較:術(shù)后病理原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm病例中治療組和對(duì)照組的中位DFS為22月和9月，中位OS為26.5月和14月，見(jiàn)表8,術(shù)后病理原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm合并pN2病例治療組和對(duì)照組的中位DFS為33月和9.5月，中位OS為36月和15月，見(jiàn)表9。術(shù)后病理為原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm合并pN3病例中治療組和對(duì)照組的中位DFS為15月和9月，中位OS為19.5月和13.5月，見(jiàn)表10。根據(jù)原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm、N分期的危險(xiǎn)因素分類(lèi)，治療組的12個(gè)月、24個(gè)月的無(wú)病生存率和生存率均較對(duì)照組顯著較高，中位DFS、OS較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(P<0.05)，見(jiàn)圖4。

G為低分化腺癌病例DFS; H為低分化腺癌并pN2病例DFS; I為低分化腺癌并pN3病例DFS; J為低分化腺癌病例OS;K為低分化腺癌并pN2病例OS; L為低分化腺癌并pN3病例OS

圖3低分化腺癌病例中2組的生存曲線比較

表8 原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm病例中2組患者12、24個(gè)月生存情況比較

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

表9 原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm并pN2病例中2組患者12、24個(gè)月生存情況比較

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

表10 原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm并pN3病例中2組患者12、24個(gè)月生存情況比較

與對(duì)照組比較,*P<0.05。

2.2 轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)情況

截至2016年4月，治療組和對(duì)照組12個(gè)月分別有17例(13.82%)和18例(31.58%)患者出現(xiàn)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移,8例(6.50%)和9例(15.79%)患者出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移，4例(3.25%)和2例(3.44%)患者出現(xiàn)殘胃(吻合口)復(fù)發(fā)。治療組和對(duì)照組24個(gè)月分別有34例(27.54%)和25例(43.86%)患者出現(xiàn)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移,13例(10.56%)和12例(21.05%)患者出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移,9例(7.31%)和5例(8.62%)患者出現(xiàn)殘胃(吻合口)復(fù)發(fā)。治療組12月、24月腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)率、肝臟轉(zhuǎn)移率均較對(duì)照組顯著降低(P<0.05),治療組的殘胃復(fù)發(fā)率與對(duì)照組比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。

2.3 毒副作用和并發(fā)癥

根據(jù)對(duì)2組患者毒副作用的記錄以及對(duì)使用維拉帕米治療組患者的生命體征動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，維拉帕米聯(lián)合化療藥物腹腔灌注化療并未增加患者化療毒副作用,123例患者并未出現(xiàn)嚴(yán)重惡心嘔吐及過(guò)敏等毒副作用，其中8例患者出現(xiàn)輕度腹痛,2例患者出現(xiàn)低熱,5例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，未行特殊處理均自行緩解，3例患者出現(xiàn)不全性腸梗阻對(duì)癥處理后1周內(nèi)好轉(zhuǎn)。期間監(jiān)測(cè)患者呼吸頻率、心率、血壓未見(jiàn)顯著變化。見(jiàn)表11、12。

3 討 論

胃癌根治術(shù)后常見(jiàn)的復(fù)發(fā)機(jī)制包括:腹腔游離癌細(xì)胞和腹腔內(nèi)微小殘留癌灶，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞直接種植腹膜; 經(jīng)淋巴、血液流入腹腔造成術(shù)區(qū)周?chē)M織及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移; 經(jīng)門(mén)靜脈回流造成肝臟轉(zhuǎn)移[14-18]。因此，胃癌術(shù)后常見(jiàn)的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移部位包括腹腔內(nèi)(腹膜、腹腔淋巴結(jié))、肝臟及殘胃，預(yù)防以上部位的腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移對(duì)改善其預(yù)后有重要意義。

M為原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm病例DFS; N為原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm并pN2病例DFS; O為原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm并pN3病例DFS;P為原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm病例OS; Q為原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm并pN2病例OS; R為原發(fā)腫瘤直徑≥4 cm并pN3病例OS

圖4原發(fā)腫瘤直徑≥4cm病例中2組的生存曲線比較

表11 治療組和對(duì)照組常見(jiàn)化療毒副作用及腹腔灌注并發(fā)癥的比較

表12 患者呼吸、脈搏、血壓變化

腹腔化療能夠在腹腔內(nèi)直接提高化療藥物的濃度，并通過(guò)毛細(xì)血管和淋巴管經(jīng)門(mén)靜脈吸收入肝，殺傷轉(zhuǎn)移至肝臟的腫瘤細(xì)胞，灌注的藥物難以通過(guò)腹膜-血漿屏障，提高腹腔內(nèi)局部藥物濃度，且血漿內(nèi)藥物濃度增加不明顯，降低全身毒副作用[19-23]。腹腔灌注維拉帕米，在一定的時(shí)間內(nèi)局部濃度超過(guò)了其提高化療藥物敏感性、逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的濃度。因此，本課題組在胃癌根治術(shù)后(pT1/2/3/4N2/3M0)患者創(chuàng)新性使用維拉帕米聯(lián)合化療藥物腹腔灌注，延長(zhǎng)了患者的DFS、OS,降低了其腹腔內(nèi)、肝臟的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。對(duì)胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、病理分化程度、原發(fā)腫瘤大于4 cm的胃癌預(yù)后不良因素，起到了有效的干預(yù)作用，且未見(jiàn)明顯心血管及化療不良反應(yīng)。因入組病例隨訪時(shí)間為2年，未能得出長(zhǎng)期生存的結(jié)果，今后要觀察腹腔灌注維拉帕米、化療藥物治療的遠(yuǎn)期生存優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果提示，維拉帕米聯(lián)合化療藥物腹腔灌注，延長(zhǎng)了胃癌根治術(shù)后(pT1/2/3/4N2/3M0)患者的DFS、OS,改善預(yù)后，且未增加維拉帕米聯(lián)合化療藥物毒副作用、腹腔灌注并發(fā)癥的發(fā)生率，其方法簡(jiǎn)單、易操作、可重復(fù)。

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