原發(fā)性肺類癌的治療進(jìn)展與展望*

徐嵩 李雄飛 陳軍

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是一組少見的異質(zhì)性惡性腫瘤，可全身發(fā)病，多見于肺和胃腸道［1］。2015年世界衛(wèi)生組織（WHO）最新的腫瘤分類中，肺部NET包括原發(fā)性肺類癌（pulmonary carcinoid，PC），大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung car?cinoma，SCLC）。其中，PC約占全部高、中度分化原發(fā)性NET的25%。目前對于PC的自然病程知之甚少。對于整體健康狀況和肺儲備可以耐受手術(shù)的早期局限型PC患者而言，外科手術(shù)切除是首選的治療方法。而晚期或不可切除PC患者，目前各種指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療缺乏一致的共識。本文擬對PC最新的診斷及內(nèi)外科治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PC的臨床病理特征

在原發(fā)性肺部腫瘤中，PC約占2.2%［2］。PC分為典型類癌（typical carcinoid，TC）和非典型類癌（atypical carcinoid，AC）。TC和AC均表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌分化的特征性生長方式和細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點。但與胃腸道NET相比，PC患者出現(xiàn)激素相關(guān)的內(nèi)分泌表現(xiàn)相對少見［3］。

PC患者的臨床癥狀與腫瘤的部位有關(guān)。周圍型PC通常不伴有明顯癥狀，而中央型PC患者可能會表現(xiàn)為咳嗽、咯血、呼吸困難和胸痛等非特異性臨床癥狀。因此，臨床上30%～50%的PC患者為偶然發(fā)現(xiàn)的。由于缺乏準(zhǔn)確和及時的診斷，PC的治療難度和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率增加。

2015年WHO最新的腫瘤分類中，肺部NET包括低級別TC、中等級別AC，以及高級別LCNEC和SCLC。最新的PC分類是根據(jù)核分裂像的數(shù)目、是否存在壞死以及Ki-67表達(dá)區(qū)分的。TC的特點是腫瘤活性區(qū)域＜2個核分裂像/2 mm2，無壞死和Ki-67表達(dá)≤5%；而AC表現(xiàn)為腫瘤活性區(qū)域2～10個核分裂像/2 mm2，不伴有或伴有點狀壞死，Ki-67表達(dá)≤20%。需特別注意的是，最新WHO分類修改了核分裂像的計數(shù)方法，取消了“每10個高倍鏡視野”，改為腫瘤活性區(qū)域中“每2 mm2”的核分裂像數(shù)目。引入Ki-67表達(dá)作為TC和AC標(biāo)準(zhǔn)，目的是與SCLC組織（特別是受擠壓的穿刺組織）進(jìn)行鑒別診斷（SCLC：Ki-67≥50%；PC：Ki-67≤20%）［2，4］。

胸部CT是評估PC最常用的檢測手段，而MRI更多用于肝臟和骨轉(zhuǎn)移的鑒定［5-6］。PC的CT特征缺乏特異性。周圍型PC多表現(xiàn)為圓形或卵圓的結(jié)節(jié)，邊緣光滑或分葉，生長相對緩慢；而中央型PC的CT表現(xiàn)為肺不張等征象。由于80%～90%的TC和AC表達(dá)生長抑素受體，放射標(biāo)記生長抑素類似物（somatostatin analogues，SSAs）的核醫(yī)學(xué)功能影像方法對于診斷PC的部位和轉(zhuǎn)移非常敏感［6］。18F-FDG PET在Ki-67增殖活性更強的AC診斷和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面明顯優(yōu)于TC［6］。影像學(xué)檢查在鑒定PC特征、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況具有重要作用。PC的確診更依賴于經(jīng)支氣管鏡或經(jīng)胸穿刺的組織活檢。所有NET的診斷主要依靠神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫組織化學(xué)染色，包括嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）、CD56、突觸素（synaptophysin，Syn）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）。大多數(shù)TC和AC呈現(xiàn)CgA和（或）Syn免疫組織化學(xué)陽性［7］。其中，Syn被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌分化最特異的標(biāo)志物，其敏感性要高于CgA和NSE。然而，這些腫瘤標(biāo)志物不能區(qū)分TC和AC。

目前，PC無獨立的分期標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)采用AJCC/IASLC的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）分期方法［4］。但是，對于生物學(xué)特征和惡性程度不同的PC和NSCLC采用同一種分期方法，并不妥。首先，由于大多數(shù)PC的直徑＜3 cm，而NSCLC是以3、5、7 cm作為臨界值用以腫瘤分期。此外，AC和TC的生物學(xué)性狀并不一致。AC比TC的惡性程度更高，表現(xiàn)為5、10年的生存率更差，初診時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例更高（36%vs.9%），以及局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移幾率更大（局部復(fù)發(fā)：7%vs.2%；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：26%vs.4%）［6，8］。

2 PC的治療

2.1 早期局限型PC

目前，各種指南均支持手術(shù)切除是早期局限型PC的首選治療方法（表1），其目的是盡可能保留正常肺組織的基礎(chǔ)上徹底清除病變組織。有研究報道，TC外科手術(shù)切除術(shù)后的5年總生存率可達(dá)到90%～95%［1］。根據(jù)腫瘤的性質(zhì)和大小、腫瘤與周邊組織器官的關(guān)系以及患者的體力狀況，采用的手術(shù)方式包括肺葉切除術(shù)、肺段或肺楔形切除術(shù)、支氣管重建術(shù)以及全肺切除術(shù)等。同時，PC手術(shù)應(yīng)和其他NSCLC手術(shù)一樣進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)。既往研究報道，TC是低度惡性腫瘤，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，可采用亞肺葉手術(shù)方式，盡可能保護(hù)肺功能。而對于術(shù)前診斷明確的AC，由于其惡性程度高于TC，則建議行更大范圍的手術(shù)切除方式，如肺葉切除術(shù)。因為亞肺葉切除術(shù)可能會遺漏潛在的淋巴管或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶。PC術(shù)后輔助治療并無大量的證據(jù)支持，所以是否需要輔助治療仍存在爭議。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（Nation?al Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦對于Ⅱ、Ⅲ期AC患者行輔助化療和（或）放療［9］，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）推薦輔助治療僅用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AC患者［5］。最近一項基于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的回顧性分析指出術(shù)后輔助化療并不能使AC患者的生存獲益，即使患者術(shù)后病理確診有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［10］。

對于腫瘤位于氣管腔內(nèi)或身體情況不能耐受手術(shù)的PC患者，可以采用經(jīng)支氣管鏡介入治療［11］。通常來講，支氣管鏡下表現(xiàn)為息肉樣腔內(nèi)腫瘤或清晰可見腫瘤遠(yuǎn)端邊緣、高分辨率CT下未見支氣管壁受累、無疑似淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者最適合行經(jīng)支氣管鏡介入治療。過去臨床認(rèn)為經(jīng)支氣管鏡介入治療為一種不能根治的治療方法，僅可用于不適合外科手術(shù)（如高齡、虛弱等）的中央氣道梗阻患者的姑息治療。但是諸多研究顯示，對于經(jīng)嚴(yán)格選擇的支氣管類癌患者，經(jīng)支氣管鏡介入治療可以取得良好的效果。其中一項大型的病例研究，入組112例TC和AC患者使用Nd：YAG激光器治療腔內(nèi)腫瘤，結(jié)果顯示42%的患者完全切除腫瘤［12］。此外，對于孤立型腔內(nèi)腫瘤患者應(yīng)用支氣管鏡下冷凍療法，也可以取得和激光切除相似的安全性和治療效果，且不會引起術(shù)后晚期支氣管狹窄［13］。但是，經(jīng)支氣管鏡介入治療對于已經(jīng)延伸至肺和位于上葉的PC存在一定局限性。而且，長期隨訪的預(yù)后資料也較少，需要更多的臨床研究驗證其遠(yuǎn)期療效。

2.2 不可手術(shù)切除或晚期PC患者

晚期PC系統(tǒng)治療的目的為控制癥狀和腫瘤生長，以及改善生存質(zhì)量和延長生存期。雖然PC約占全部NET的1/3以上，但是缺乏針對晚期PC系統(tǒng)治療的無偏見數(shù)據(jù)。目前的治療經(jīng)驗多為基于少量隨機或安慰劑對照試驗的既往研究。晚期/轉(zhuǎn)移性PC的治療選擇包括SSAs、靶向治療、干擾素、化療和肽受體放射性核素治療（somatostatin receptors，SSTR）等。但是各種指南之間缺乏推薦一線和后續(xù)治療方案的共識（表1）。

表1 PC的治療模式

2.2.1 化療 與SCLC相反，化療在PC治療中的結(jié)果均較差。治療進(jìn)展期PC的客觀緩解率（objective re?sponse rate，ORR）不到30%，平均生存時間為42～120個月，3～4級以上的毒性＞10%［5，14］。與AC相比，TC化療的ORR更低［7］。經(jīng)典的細(xì)胞毒性藥物中，由于安全性和有效性，基于替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是常被推薦的化療方案。一項小樣本研究顯示，29例進(jìn)展期PC采用TMZ聯(lián)合卡培他濱的ORR可達(dá)72%，中位無進(jìn)展生存時間（median progressionfree survival，mPFS）為9個月［15］。但由于PC發(fā)病率低，大規(guī)模的臨床隨機對照研究證據(jù)少，化療的療效并未得到認(rèn)可。對于晚期轉(zhuǎn)移進(jìn)展的PC患者，NCCN指南僅在無其他治療選擇可用的情況下才推薦行細(xì)胞毒性藥物化療，并推薦順鉑和依托泊苷作為治療晚期AC的首選方案［9］。而ENETS指南推薦在一定條件下行全身化療，如其他治療失敗和（或）SSTR陰性、Ki-67＞15%的進(jìn)展期AC患者［16］。

2.2.2 生物類和抗血管藥物 NET血運豐富，可以高表達(dá)多種血管相關(guān)因子，包括VEGF、VEGFR、PDGF、PDGFR、IGF-1、IGFR等［17-18］。因此，抗血管治療也可作為治療NET的一種方法。舒尼替尼（sunitinib）是VEGFR-1，2，3和PDGFR-A，B的酪氨酸激酶抑制劑。一項107例類癌患者的治療研究中，疾病控制率（disease control rate，DCR）為85.4%，1年總生存時間（overall survival，OS）為83.4%。在PAZONET試驗中，帕唑帕尼（pazopanib）治療44例進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性NET（包括9.5%PC患者），取得56.8%DCR和9.5個月PFS［19-20］。在另一項34例晚期類癌（包括11.7%PC患者）的二線治療研究中，聯(lián)合TMZ和貝伐珠單抗取得56%ORR，7.3個月PFS和18.8個月的OS［21］。干擾素-α（interferon-α，IFN-α）具有抗血管生成，細(xì)胞毒性和免疫特性，用于傳統(tǒng)NET的治療。一項應(yīng)用IFN-α治療27例轉(zhuǎn)移性PC的研究報道了14.8%DCR［22］。另一項類癌手術(shù)治療后，奧曲肽聯(lián)合IFN顯著延長疾病進(jìn)展時間（time to progression，TTP）［23］。在SWOG-0518試驗中，比較了奧曲肽/IFN與奧曲肽/貝伐珠單抗在402例高級NET患者的療效，貝伐珠單抗組的中位TTP（median TTP，mTTP）高于IFN組（9.9個月vs.5.6個月），但兩組的PFS相似［24］。在對414例NET接受IFN治療的Meta分析研究中，報告了12%～20%ORR和32%～53%DCR，提示維持IFN治療對患者OS有益［5，22］。因此，包括抗血管生成劑在內(nèi)的生物類藥物可有效治療NET。盡管在PC患者中缺乏高質(zhì)量的臨床治療數(shù)據(jù)，但是依然被部分指南認(rèn)可用于PC的治療。

2.2.3 SSAs 約1/3的進(jìn)展期PC患者伴有類癌綜合征。應(yīng)用SSAs是治療晚期或轉(zhuǎn)移性PC患者常用的方法，特別是用于伴有臨床癥狀的功能性PC或具有低增殖活性和SSTR陽性分化良好的腫瘤［5-6］。SSAs治療此類腫瘤的部分緩解率（partial responses，PR）為5%～10%，疾病穩(wěn)定率（stable disease，SD）為30%～50%，癥狀改善率可以達(dá)到40%～60%［6］。有研究報道，PC患者中SSTR表達(dá)升高，mTOR通路激活［25-26］?；谏鲜鲅芯?，設(shè)計了一項針對肺NET的臨床Ⅱ期前瞻性多中心隨機對照研究LUNA，主要評估帕瑞肽（pasireotide）或依維莫司（everolimus）單藥或聯(lián)合應(yīng)用治療分化良好的肺NET［27］。由于SSAs對于PC控制較好，諸多指南推薦SSAs（如奧曲肽）為晚期轉(zhuǎn)移性PC的常規(guī)用藥。

2.2.4 肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療 有多項研究顯示肽受體介導(dǎo)的放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）對于晚期高表達(dá)SSTR的NET治療有效。一項回顧性研究中，90Yttrium-PRRT治療1 109例轉(zhuǎn)移性NETs（含7.9%PC患者），取得38.1%ORR和40個月的OS［28］。即使在奧曲肽抵抗的類癌（含20%PC患者）中，90Yttrium-PRRT治療仍可取得74.4%DCR，16.3個月的PFS和26.9個月OS［29］。PRRT不僅能夠改善患者癥狀，還能明顯改善患者的生存質(zhì)量，但是缺乏肺TC、AC的前瞻性臨床Ⅲ期證據(jù)。一項34例進(jìn)行性轉(zhuǎn)移性TC、AC患者的Ⅱ期研究顯示［30］，177Lu-DOTATATE具有抗腫瘤活性，其DCR為62%，其中大部分患者達(dá)SD（47%），平均PFS為18.5個月。TC和AC之間的DCR差異明顯，分別為80%和47%。此外，將PRRT與其他聯(lián)合應(yīng)用，例如化療或生物類藥物，也可作為晚期進(jìn)展PC的治療選擇。

2.2.5 靶向藥物 盡管一些PC高表達(dá)c-kit、PDG?FR-A-B和EGFR等，但并不能從伊馬替尼或厄洛替尼的治療獲益。mTOR信號通路在大多數(shù)PC和其他NET中高表達(dá)，有研究已驗證靶向mTOR通路治療NET的可行性［31］。依維莫司為mTOR通路的抑制劑，被批準(zhǔn)用于進(jìn)展轉(zhuǎn)移性肺癌和其他NET的治療。在臨床Ⅲ期RADIANT-2試驗中，與奧曲肽單用相比，奧曲肽聯(lián)合依維莫司治療晚期功能性NET，PFS較長（11.3個月vs.16.4個月），但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義［32］。在臨床Ⅲ期RADIANT-4試驗中，入組研究302例晚期非功能性的NET患者（其中90例為肺NET患者）。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，依維莫司的PFS顯著改善（11個月vs.3.9個月），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義［33］?；赗ADIANT臨床研究，依維莫司可用于包括肺部在內(nèi)的任何部位的晚期NET患者。依維莫司目前是唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療PC的藥物，被ENETS推薦作為一線藥物［18］（表2）。

表2 ENETS指南晚期不可切除PC的系統(tǒng)治療［5，16］

3 結(jié)語

根據(jù)美國國立癌癥研究所（NCI）SEER數(shù)據(jù)（1988～2004年），肺NET患者伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的5年死亡率為73%［1］。TC的惡性程度和侵襲性比AC低。＜15%的TC患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而30%～50%的AC患者出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對于手術(shù)切除的早期患者，TC的5年OS一般超過85%，而AC的5年OS僅為44%～71%［6］。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，通過測序技術(shù)鑒定腫瘤驅(qū)動基因推動了臨床對腫瘤分子機制的認(rèn)識，有助于進(jìn)一步篩選有效治療靶點。有研究表明，肺NET腫瘤的基因突變數(shù)目和頻率隨著腫瘤的惡性級別升高而增加。TC具有最低量的突變，包括SMAD4、IDH和EGFR；AC具有更多的突變，包括PTEN、KIT、FG?FR1和KRAS；而更高級別的LCNEC和SCLC具有最多的體細(xì)胞突變，包括 TP53、ALK、NRAS、VHL和RB1等［34］。上述突變可能是現(xiàn)有藥物的潛在靶點。

此外，通過調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫治療，已經(jīng)在多種晚期癌癥中取得較好的結(jié)果。免疫檢查點藥物抗PD-1/PD-L1和抗CTLA4等在NET患者的安全性和有效性的臨床轉(zhuǎn)化研究正在開展。另外，在血液惡性腫瘤中取得顯著療效的嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T），也已經(jīng)開始嘗試用于治療NET。上述方法均將成為PC潛在的治療方法。

PC為相對少見的肺部腫瘤，惡性程度較低，疾病進(jìn)展緩慢，但仍可造成5%～25%的患者死亡。由于缺乏大樣本的臨床數(shù)據(jù)，多學(xué)科聯(lián)合診治對于這種少見的腫瘤是十分必要的。早期局限期PC以外科切除治療為主，而晚期轉(zhuǎn)移性PC以全身系統(tǒng)治療為主，但用藥方案仍存在較大爭議。目前，依維莫司mTOR通路靶向治療已成為晚期PC的一線治療方案。未來亟需開展大樣本的臨床試驗，研發(fā)新的臨床治療策略和方法，延緩PC患者的疾病進(jìn)展，從而改善預(yù)后。

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