阿帕替尼治療肺鱗癌影像學(xué)進(jìn)展后維持治療獲益1例

患者男，65歲。因“頻繁刺激性干咳1個(gè)月余”于2016年2月就診于海南省人民醫(yī)院。CT掃描見右肺門區(qū)占位，伴下肺不張，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，右側(cè)胸腔積液，考慮肺癌伴雙肺多發(fā)性轉(zhuǎn)移；顱腦、腹部掃描未見異常。纖支鏡活檢病理示：（右肺）低分化鱗癌。診斷為右肺鱗癌Ⅳ期。于2016年3月至2016年4月行NP方案化療2個(gè)周期，化療后出現(xiàn)4度骨髓抑制，評效為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。為提高患者療效于2016年5月行GP方案，但再次出現(xiàn)4度貧血伴粒缺性發(fā)熱?？紤]到患者無法耐受聯(lián)合化療，于2016年7月行多西他賽單藥化療，但骨髓抑制仍然較為嚴(yán)重，患者因此拒絕繼續(xù)化療，末次化療后評效為SD。2016年9月返院復(fù)查CT提示右肺門區(qū)病灶明顯增大（圖1A），患者仍拒絕化療，EGFR及ALK基因檢測結(jié)果均為野生型，在充分告知出血風(fēng)險(xiǎn)并經(jīng)患者同意后于2016年9月開始試用小劑量阿帕替尼治療250 mg/d，治療1個(gè)月后復(fù)查CT示：右肺門區(qū)病灶明顯退縮，病灶內(nèi)出現(xiàn)厚壁空洞（圖1B），余病灶略縮小，評效為部分緩解（partial re?sponse，PR），患者咳嗽明顯緩解，無出血征象，不良反應(yīng)為1度口腔黏膜炎，對癥治療可緩解，遂繼續(xù)小劑量阿帕替尼治療。右肺門區(qū)病灶保持穩(wěn)定7個(gè)月（圖1C，1D）。2016年12月復(fù)查發(fā)現(xiàn)右肺上葉尖段新出現(xiàn)一團(tuán)塊影，其內(nèi)亦存在空洞（圖2A），PPD試驗(yàn)陰性，考慮右上肺新發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，評效為疾病進(jìn)展（progression of disease，PD）?？紤]到患者新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)空洞形成意味著抗腫瘤血管生成效應(yīng)可能仍在持續(xù)，且患者癥狀控制較好，遂繼續(xù)口服阿帕替尼治療并將劑量上調(diào)至500 mg/d。患者于2017年3月復(fù)查見右肺上葉轉(zhuǎn)移病灶空洞壁變?。▓D2B），余病灶穩(wěn)定，無新發(fā)病灶?；颊呱尜|(zhì)量佳，評效為治療獲益，目前仍繼續(xù)口服阿帕替尼治療。加量后不良反應(yīng)為1度血壓升高。

圖1 原發(fā)病灶CT

圖2 右肺新發(fā)轉(zhuǎn)移灶CT

小結(jié) 阿帕替尼為中國自主研發(fā)的一種新型小分子口服酪氨酸激酶抑制劑，其特異性可結(jié)合血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）抑制下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤生長［1］。1篇發(fā)表于2012年ASCO年會(huì)的Ⅱ期前瞻性隨機(jī)對照研究中（摘要號7508），90例多線化療失敗的非鱗非小細(xì)胞肺癌患者口服阿帕替尼治療750 mg/d，有效率顯著優(yōu)于安慰劑組（12.2%vs.0，P=0.015 8），阿帕替尼降低了PD風(fēng)險(xiǎn)達(dá)70%以上，中位無進(jìn)展生存期（median progression-free surival，mPFS）為4.7個(gè)月vs.1.9個(gè)月，HR為0.278，P＜0.000 1），且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。一項(xiàng)發(fā)表于2017年ASCO年會(huì)的Ⅱ期單臂研究中，納入33例晚期2～3線治療后肺癌患者口服阿帕替尼單藥治療250 mg/d，其中9例鱗癌患者的mPFS為5.5個(gè)月（95%CI：0～13.9），與腺癌患者相當(dāng)（mPFS：4.0個(gè)月，P=0.245）。本例患者在口服阿帕替尼治療3個(gè)月后出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，依據(jù)RECIST 1.1實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估為PD，但考慮到新發(fā)的轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)亦可見空洞形成，提示抗血管生效成治療可能持續(xù)有效，維持阿帕替尼并上調(diào)劑量后患者疾病保持穩(wěn)定，生存質(zhì)量良好，總體評效為治療獲益。同為靶向腫瘤血管生成的貝伐珠單抗已被證實(shí)在PD后繼續(xù)服用可獲益［2］，提示抗腫瘤血管生成藥物可能有其獨(dú)特的作用模式，對傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物臨床試驗(yàn)制定的RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)可能不適用于抗腫瘤血管生成治療，需要深入研究。根據(jù)早期貝伐珠單抗臨床研究經(jīng)驗(yàn)，肺鱗癌患者接受抗血管生成藥物治療發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)較大，口服阿帕替尼亦應(yīng)警惕嚴(yán)重出血的不良反應(yīng)。

[1]Zhang H.Apatinib for molecular targeted thera py in tumor[J].Drug Des Devel Ther,2015,9(1):6075-6081.

[2]Masi G,Salvatore L,Boni L,et al.Continuation or reintroduction of bevacizumab beyond progression to first-line therapy in metastatic colorectal cancer:final results of the randomized BEBYP trial[J].Ann Oncol,2015,26(4):724-730.