哺乳與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的流行病學(xué)研究進(jìn)展*

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，根據(jù)國際癌癥研究中心證實(shí)，子宮內(nèi)膜癌位居女性發(fā)病腫瘤的第六位，2012年全球約有32萬例女性確診子宮內(nèi)膜癌［1］。受地理環(huán)境、生活習(xí)慣等因素的影響，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率存在很大的地域差異。從全球范圍來看，歐洲和北美國家發(fā)病率最高，在生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中位居首位，每38例女性中就有1例會發(fā)生子宮內(nèi)膜癌。在過去30年間，全球子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈上升趨勢，尤其是發(fā)展中國家［2］。

中國子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率以往處于低位，隨著女性期望壽命的延長以及生活方式的改變，近年來發(fā)病率不斷上升［2-3］。據(jù)國家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，2000年至2011年年均增長率達(dá)3.7%，城市地區(qū)尤為顯著［3］。20～49歲年齡組較50歲及以上年齡組的上升速度更快［2］。2013年中國子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率為6.33/10萬，城市地區(qū)高于農(nóng)村地區(qū)，分別為6.68/10萬和5.90/10萬［4］。子宮內(nèi)膜癌與宮頸癌的發(fā)病比已從20世紀(jì)60年代的1:5～1:10上升至1:1，甚至更高。在許多大城市如廣東、上海、北京等地，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病順位已超過宮頸癌，位居女性生殖系統(tǒng)腫瘤的首位，且發(fā)病年齡呈年輕化的趨勢，已成為威脅廣大女性生命和健康的重大疾病之一［5］。隨著肥胖和人口老齡化加劇，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率預(yù)計(jì)會進(jìn)一步升高，將會成為日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。因此，進(jìn)一步明確子宮內(nèi)膜癌的病因和危險(xiǎn)因素，從而采取有效的一級預(yù)防措施，是降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率的根本途徑。

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與內(nèi)源性和外源性雌激素的過度暴露密切相關(guān)［6］。其已知的危險(xiǎn)因素包括肥胖、糖尿病、不孕不育、初潮年齡早、絕經(jīng)晚、激素替代療法、多囊卵巢綜合征以及服用他莫昔芬。規(guī)律的體育活動、服用口服避孕藥、宮內(nèi)節(jié)育器可能降低子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。有結(jié)直腸癌、乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌家族史的女性發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加［7-8］。哺乳可以降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)這一觀點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)同，對同為激素相關(guān)性腫瘤的子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)是否受哺乳的影響，自20世紀(jì)80年代起就陸續(xù)開展了相關(guān)的流行病學(xué)研究，然而研究結(jié)果卻不盡一致。本文旨在對國內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期明確今后的研究方向并提供參考。

1 國外流行病學(xué)研究進(jìn)展

1.1 是否曾經(jīng)哺乳與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系

在哺乳率較高的發(fā)展中國家和亞洲國家，哺乳和子宮內(nèi)膜癌顯示出較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。墨西哥的一項(xiàng)研究［9］顯示，曾經(jīng)哺乳者與從未哺乳者相比，子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，比數(shù)比（odds ratio，OR）為0.34（95%CI為 0.19～0.58）［9］，Okamura等［10］的研究也得出了類似的結(jié)論（OR=0.37，95%CI為0.17～0.82）。在哺乳率較低的歐美國家，多數(shù)流行病學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)二者相關(guān)［11-17］。

與病例對照研究相比，隊(duì)列研究的結(jié)果大多不支持兩者有關(guān)。目前，歐美人群中開展的歐洲EPIC研究［18］、美國護(hù)士健康隊(duì)列研究（NHS）［19］、美國黑人女性健康隊(duì)列研究（BWHS）［20］、瑞典女性健康隊(duì)列研究（SWLHS）［21］4項(xiàng)隊(duì)列研究均未證實(shí)曾經(jīng)哺乳與子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。日本的Ohsaki隊(duì)列研究（OCS）［22］發(fā)現(xiàn)，純母乳喂養(yǎng)女性與混合喂養(yǎng)者相比，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)無差別，而純配方奶粉喂養(yǎng)者的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。該研究認(rèn)為，之前的研究將單純母乳喂養(yǎng)與混合喂養(yǎng)一同分析，一定程度上掩蓋了哺乳對子宮內(nèi)膜的保護(hù)作用。該研究因僅隨訪到32例子宮內(nèi)膜癌病例，統(tǒng)計(jì)效能較低，其結(jié)果仍需后續(xù)的觀察和研究予以證實(shí)，相關(guān)結(jié)果見表1。

1.2 累計(jì)哺乳時(shí)間與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系

雖然前述很多流行病學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)是否曾經(jīng)哺乳與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)，但有幾項(xiàng)研究結(jié)果提示累計(jì)哺乳時(shí)間與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)之間可能呈負(fù)相關(guān)，或者累計(jì)哺乳時(shí)間達(dá)到一定的閾值才能降低子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。世界衛(wèi)生組織（WHO）的國際多中心病例對照研究顯示，哺乳月數(shù)與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，與從未哺乳者相比，哺乳超過72個(gè)月者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的OR為0.23（95%CI為0.082～0.68）。平均每次活產(chǎn)哺乳月數(shù)越多，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)越低，超過12個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)可降低60%［14］。墨西哥的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨累計(jì)哺乳時(shí)間增加而降低，與從未哺乳的女性相比，累計(jì)哺乳時(shí)間1年以內(nèi)、1～2年、＞2年的 OR 分別為 0.42（95%CI為 0.19～0.91）、0.28（95%CI為 0.13～0.63）和 0.33（95%CI為0.17～0.65）［9］。Zucchetto等［12］的研究顯示，累計(jì)哺乳時(shí)間＞18個(gè)月患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)降低（OR=0.62，95%CI為0.39～0.98），但無劑量反應(yīng)關(guān)系。EPIC研究發(fā)現(xiàn)調(diào)整體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、體力活動、飲酒、糖尿病、吸煙和教育程度后，子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)隨累計(jì)哺乳時(shí)間增加而降低（P=0.01），而調(diào)整活產(chǎn)次數(shù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］。

1.3 哺乳保護(hù)作用的時(shí)效性

Newcomb等［17］研究雖未發(fā)現(xiàn)累計(jì)哺乳時(shí)間與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但認(rèn)為哺乳對子宮內(nèi)膜癌的預(yù)防作用有一定的時(shí)效性，停止哺乳時(shí)間在30年以內(nèi)者的風(fēng)險(xiǎn)降低（OR=0.58，95%CI為0.36～0.96），而高于30年則保護(hù)作用消失。WHO多中心研究［14］顯示哺乳對子宮內(nèi)膜癌的保護(hù)作用不超過21年，在女性55歲之后該保護(hù)作用不復(fù)存在。墨西哥的研究［9］也顯示與末次哺乳距今少于20年的女性相比，高于20年者風(fēng)險(xiǎn)增加2倍以上。

表1 哺乳與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究

1.4 哺乳與其他因素的聯(lián)合作用

BWHS研究［20］發(fā)現(xiàn)哺乳與肥胖之間存在交互作用，在BMI＜30的研究對象中，哺乳降低子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.54，95%CI為0.33～0.88），而在肥胖對象中，哺乳反而增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.49，95%CI為1.03～2.15）?？赡艿纳飳W(xué)機(jī)制為脂肪細(xì)胞是雌激素的來源之一，在哺乳期間，由于卵巢功能被抑制，分泌雌激素水平下降，脂肪細(xì)胞中雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素代償性增加，而肥胖的女性可以產(chǎn)生較多的雌激素。同時(shí)肥胖者體內(nèi)性激素結(jié)合蛋白水平降低，在缺乏孕激素拮抗的情況下，持續(xù)刺激子宮內(nèi)膜增殖，從而增加患病風(fēng)險(xiǎn)。然而多數(shù)研究為調(diào)查或發(fā)病時(shí)的BMI分析，青年時(shí)期的BMI可能存在較大的回憶偏倚，不能很好地反映哺乳期的BMI水平，因此哺乳與肥胖之間是否確實(shí)存在交互作用還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 國內(nèi)流行病學(xué)研究進(jìn)展

由于發(fā)病率較低、預(yù)后相對較好等原因，在中國人群中開展的大樣本的子宮內(nèi)膜癌流行病學(xué)研究較少，涉及哺乳這一因素的研究報(bào)道更是寥寥無幾，僅有少數(shù)研究對哺乳及相關(guān)變量與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了詳細(xì)分析，相關(guān)研究見表2。

表2 中國女性哺乳與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)流行病學(xué)研究

上海的一項(xiàng)全人群病例對照研究［23］顯示，在有活產(chǎn)史的婦女中，哺乳可使子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)降低約20%。該研究認(rèn)為，隨著累積哺乳月數(shù)和每次活產(chǎn)平均哺乳月數(shù)的增加，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)呈顯著的下降趨勢，這種下降趨勢亦見于末次哺乳年齡與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系中。但隨著停止哺乳年數(shù)的增加，哺乳的保護(hù)作用逐漸減弱［23］。天津的一項(xiàng)病例對照研究［24］也發(fā)現(xiàn)累計(jì)哺乳時(shí)間越長，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)越低，哺乳時(shí)間＞120個(gè)月者患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)可降低70%［24］。此外，藍(lán)莉等［25］在廣西人群中開展的小樣本病例對照研究顯示，首次哺乳年齡＜30歲是子宮內(nèi)膜癌的保護(hù)因素。Wernli等［26］發(fā)表了上海紡織女工隊(duì)列的研究結(jié)果，該研究未發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)哺乳與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但隨哺乳年數(shù)增加，子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)有降低的趨勢。而北京［27］和山東［28］的兩項(xiàng)多中心病例對照研究均未發(fā)現(xiàn)累計(jì)哺乳時(shí)間與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)。

2015年相繼有3項(xiàng)關(guān)于哺乳與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的Meta分析發(fā)表。Ma等［29］分析顯示，曾經(jīng)哺乳組與未哺乳組相比，合計(jì)RR為0.91（95%CI為0.75～1.09）；哺乳時(shí)間最長組與最短組相比，合計(jì)RR為0.76（95%CI為0.59～0.98）；哺乳時(shí)間每增加6個(gè)月，

3 哺乳與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的Meta分析

子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)可降低7%。Wang等［30］分析顯示，曾經(jīng)哺乳組與未哺乳組相比，合計(jì)RR為0.77（95%CI為0.62～0.96）；哺乳時(shí)間最長組與最短組相比，合計(jì)RR為0.71（95%CI為0.53～0.95）；哺乳時(shí)間每增加1個(gè)月，子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)可降低2%。Zhan等［31］分析也得出了近似的結(jié)論。雖然上述3篇Meta分析均肯定了哺乳可以降低子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)該關(guān)聯(lián)在不同的研究設(shè)計(jì)類型、不同人群之間存在顯著的異質(zhì)性，且各研究亞組分析的結(jié)果也存在較大差異。提示在研究哺乳與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系時(shí)要更加細(xì)化，不僅要關(guān)注總體的關(guān)聯(lián)，也要關(guān)注不同人群或人種之間的差異。

2017年澳大利亞學(xué)者發(fā)表了最新研究成果［32］，匯總了參與子宮內(nèi)膜癌流行病學(xué)研究協(xié)作組（epide?miology of endometrial cancer consortium，EECC）的17項(xiàng)流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)，分析了哺乳與子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。該研究納入了8 981例子宮內(nèi)膜癌患者和17 241例對照者。結(jié)果表明母乳喂養(yǎng)可使子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)降低11%（合計(jì)OR=0.89，95%CI為0.81～0.98），且該關(guān)聯(lián)不受產(chǎn)次、BMI和病理組織類型的影響，每次活產(chǎn)平均哺乳時(shí)間與子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，但在6～9個(gè)月到達(dá)平臺期。該研究為哺乳對子宮內(nèi)膜癌的預(yù)防作用提供了有力的佐證。

4 哺乳降低子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制

絕大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌為Ⅰ型，即激素依賴型。長期持續(xù)的、無孕激素拮抗的雌激素暴露是子宮內(nèi)膜癌的主要病因。雌激素水平升高導(dǎo)致的內(nèi)膜增生及DNA損傷被認(rèn)為是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的主要機(jī)制［7］。而哺乳對子宮內(nèi)膜癌的保護(hù)作用主要是通過影響體內(nèi)的激素水平來實(shí)現(xiàn)的［33］。以往的研究發(fā)現(xiàn)，在哺乳早期，嬰兒的吮吸刺激信號傳導(dǎo)至下丘腦，使下丘腦促性腺激素釋放激素（gonadotropin re?leasing hormone，GnRH）的分泌幾乎完全被抑制，垂體分泌促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicule stimulating hormone，F(xiàn)SH）降低，從而抑制卵巢分泌孕激素和雌激素，使雌激素水平降低更明顯，維持在絕經(jīng)后水平［34］，最大程度地減少內(nèi)膜細(xì)胞的有絲分裂，從而降低雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激。同時(shí)，哺乳可以使得雌激素對下丘腦的正反饋降低，而對垂體的負(fù)反饋增強(qiáng)，進(jìn)一步加強(qiáng)對下丘腦-垂體-卵巢軸的負(fù)向調(diào)控，且至少在哺乳的前4個(gè)月，該調(diào)控可持續(xù)發(fā)揮作用［35］。

5 結(jié)語

目前，哺乳與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)聯(lián)尚無定論，世界癌癥研究基金會（WCRF）和美國癌癥研究所（AICR）在2013年發(fā)布的持續(xù)更新項(xiàng)目（CUP）專家報(bào)告中認(rèn)為，哺乳與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)聯(lián)證據(jù)有限［36］。然而，隨著流行病學(xué)研究的不斷深入和大數(shù)據(jù)分析在公共衛(wèi)生領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，大大提升了統(tǒng)計(jì)效能，也使得單個(gè)研究無法體現(xiàn)的潛在關(guān)聯(lián)可以被發(fā)現(xiàn)。越來越多的證據(jù)提示［29-32］，哺乳不僅能降低乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，還可能降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。中國0～6個(gè)月嬰兒的母乳喂養(yǎng)率僅為28%左右，遠(yuǎn)低于世界平均水平。加強(qiáng)母乳喂養(yǎng)的宣傳和社會支持，提高廣大女性對哺乳重要性的認(rèn)識，可以使更多的女性獲益。在今后的流行病學(xué)研究中，需進(jìn)一步明確哺乳與子宮內(nèi)膜癌關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度、劑量反應(yīng)關(guān)系、作用閾值以及時(shí)效性，從而為子宮內(nèi)膜癌的防控提供更加精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)支持。

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