阿爾茨海默病和2型糖尿病相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制研究

韓維娜　王樂　何瑜　唐小二　鄧敏

[摘要] 阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease， AD）是一種原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，晚期將會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重癡呆。隨著人口老齡化加劇，我國(guó)AD的發(fā)病率和患者總數(shù)將會(huì)發(fā)生逐年增加。因此，弄清AD發(fā)病機(jī)制，尋找高效低毒的抗AD特異性藥物，成為目前醫(yī)藥界的研究熱點(diǎn)重點(diǎn)?，F(xiàn)已有淀粉樣β蛋白（amylod β protein， Aβ）假說、Tau蛋白假說和炎癥假說等多種有關(guān)AD發(fā)病機(jī)制的假說，最近，又有資料顯示，AD與另外一種退行性疾病即2型糖尿?。═2DM）有很多相似之處，表現(xiàn)在發(fā)病過程、病理變化、臨床表現(xiàn)和預(yù)后等方面。本文就目前研究背景下AD與T2DM相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制作一扼要綜述。

[關(guān)鍵詞] 阿爾茨海默?。ˋD）；2型糖尿病（T2DM）；淀粉樣蛋白（Aβ）；胰島素

[中圖分類號(hào)] R587.1；R338 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2018）12（a）-0191-03

阿爾茨海默病（AD）是一種慢性、原發(fā)性、神經(jīng)退行性疾病，以進(jìn)行性學(xué)習(xí)、記憶能力的喪失和認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)，晚期將出現(xiàn)嚴(yán)重癡呆。AD不僅給患者帶來痛苦，也給家庭和社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)，已成為威脅人類健康和壽命的“第四大殺手”。據(jù)2018年“World Alzheimer Report”報(bào)道，目前世界上約5000萬AD患者。自1998年以來，已有100多次嘗試開發(fā)一種有效的藥物來治療這一疾病，只有4種獲得批準(zhǔn)[1]，現(xiàn)在由于AD的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，針對(duì)AD的預(yù)防和治療的特效藥也就十分缺乏。AD患者病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為：高密度老年斑（SPs）[2]由淀粉樣β蛋白（Aβ）在腦內(nèi)聚集而成和細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化tau蛋白形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs），而引起大量神經(jīng)元和突觸的丟失以至出現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)和功能萎縮[3]。此外，2型糖尿病[4]也與AD的發(fā)病密切相關(guān)。

2型糖尿病（T2DM）是最常見的一種多因素引起的代謝紊亂性疾病，其主要病理表現(xiàn)為胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起的高血糖，其發(fā)病率隨年齡增加而增加。目前大量流行病學(xué)研究報(bào)道，2型糖尿病使患者患AD的風(fēng)險(xiǎn)提高[5]。AD動(dòng)物模型腦內(nèi)出現(xiàn)有胰島素抵抗和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損。因此，有學(xué)者建議把AD稱作“3型糖尿病”，另外一種形式的糖尿病。還有不少資料表明，在發(fā)病過程、病理變化、臨床表現(xiàn)和預(yù)后等方面，AD與T2DM有著驚人的相似[6]，基于此，就AD和T2DM相互關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制做一概述。

1 胰島素抵抗

胰島素是由胰島β細(xì)胞合成分泌，與胰島素受體（IR）結(jié)合，促進(jìn)肌肉及脂肪組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收，加強(qiáng)肝糖原的合成，與胰高血糖素等共同維持血糖的濃度。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，就會(huì)有更多的胰島β細(xì)胞分泌胰島素來發(fā)揮作用，引發(fā)高胰島素血癥。另外大腦皮層和海馬的錐體神經(jīng)元也可分泌胰島素。嚙齒類動(dòng)物包括嗅球、大腦皮層、海馬、丘腦、杏仁核和隔核等的大腦組織有胰島素和胰島素受體（IR）的高度表達(dá)。胰島素也可作為“神經(jīng)調(diào)質(zhì)”，調(diào)節(jié)進(jìn)食及體重，同時(shí)改變神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與再攝取，對(duì)Aβ清除、tau蛋白磷酸化[7]、突觸可塑性和記憶功能都有重要的影響。T2DM患者長(zhǎng)期處于胰島素抵抗和高胰島素血癥時(shí)，外周胰島素運(yùn)輸?shù)窖X屏障及腦內(nèi)胰島素的生物功能都會(huì)受到影響。此外，AD患者腦內(nèi)IR表達(dá)減少。腦脊液中胰島素水平的下降[8]、細(xì)胞表面的IR減少、IR敏感性下降都會(huì)導(dǎo)致AD腦內(nèi)出現(xiàn)胰島素抵抗。環(huán)境、遺傳及年齡等因素可能是T2DM機(jī)體細(xì)胞表面IR減少和敏感性下降的原因，也可能引發(fā)AD腦內(nèi)出現(xiàn)胰島素抵抗。

研究表明，在AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素抵抗的發(fā)生是由于胰島素受體的敏感性發(fā)生了改變，這將影響Aβ和tau蛋白的表達(dá)和代謝過程。胰島素（由外周進(jìn)入中樞或腦內(nèi)自身合成）可與神經(jīng)細(xì)胞表面的IR結(jié)合，促使胰島素受體底物蛋白1和2 （IRS1/2）磷酸化?；罨腎RS1/2與磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B結(jié)合，激活A(yù)kt，使活化形式的p-ser129GSK3β向非活化形式的p-ser9GSK3β轉(zhuǎn)化，從而抑制tau蛋白的磷酸化。另外胰島素與IR結(jié)合可促進(jìn)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）磷酸化，提高細(xì)胞核內(nèi)CREB （ser133）磷酸化水平，參與突觸結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)，在學(xué)習(xí)記憶過程中起重要作用。T2DM高胰島素培養(yǎng)神經(jīng)元模型中，發(fā)現(xiàn)IR的磷酸化水平下降，導(dǎo)致下游AKT信號(hào)傳導(dǎo)受損；而把Aβ加入到培養(yǎng)的原代皮層和海馬神經(jīng)元中，可激活TNF-α/JNK通路，引起神經(jīng)元表面的IR減少和活性下降，引起下游PI3K/Akt活化異常[9]。研究還發(fā)現(xiàn)[10]，AD和T2DM患者腦內(nèi)胰島素信號(hào)通路PI3K/Akt受損，降低GSK3β （Ser9）磷酸化水平，引起GSK3β異?；罨?，促進(jìn)了tau蛋白過度磷酸化，從而加速了AD淀粉樣β斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)?？梢?，腦內(nèi)胰島素抵抗可能是IR下游信號(hào)分子的損傷引起，使細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降，促進(jìn)AD的發(fā)生。

2 胰島素降解酶的缺乏

腦內(nèi)Aβ的大量沉積也與其降解減少有關(guān)。1949年Mirsky和Broh-Kahn發(fā)現(xiàn)一種能夠迅速降解胰島素的酶----胰島素降解酶（IDE）。此酶是一種中性巰基金屬內(nèi)肽酶，Mr約為118103，屬于單鏈多肽，在全身組織尤其肝、腦、肌肉和睪丸表達(dá)最多。IDE和中性內(nèi)肽酶（NEP）主要參與生理情況下Aβ的胞外降解，其中IDE特異結(jié)合Aβ，可形成穩(wěn)定復(fù)合物，阻止其裂解，所以在清除腦內(nèi)Aβ時(shí)發(fā)揮重要的作用。Craft和Watson[10]發(fā)現(xiàn)IDE與胰島素的親和力高于Aβ，所以T2DM的高胰島素水平下，Aβ降解減少，聚集反而增多。能激活I(lǐng)DE使Aβ降解速率增加2.5倍如dynorphinB29，而抑制胰島素降解[11]。研究發(fā)現(xiàn)，IDE活性的調(diào)節(jié)，影響胞外Aβ的降解，可能與胰島素所介導(dǎo)的PI3K/PKB信號(hào)途徑有關(guān)。因此，IDE活性上調(diào)可能是通過胰島素介導(dǎo)的PI3K/PKB信號(hào)途徑的激活能，增加Aβ清除率[12]，推測(cè)胰島素可通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)IDE水平。Aβ抑制PI3K活性，降低IDE水平，反過來加速Aβ聚集，形成惡性循環(huán)。因此，增強(qiáng)胰島素信號(hào)和提高PI3K活性能進(jìn)一步阻止AD病理改變的發(fā)生。IDE功能減退癥可能在AD的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用。

3 晚期糖基化終末產(chǎn)物增加

晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）是指在非酶促條件下，葡萄糖或其它還原糖的醛基與蛋白質(zhì)、氨基酸、脂類或核酸等的游離氨基通過Maillard反應(yīng)系列產(chǎn)生一組穩(wěn)定的終末產(chǎn)物。AGEs是一組有異質(zhì)性的復(fù)雜物質(zhì)，影響細(xì)胞間分子連接，胞外基質(zhì)蛋白不可逆的異常改變，其修飾蛋白與AGEs受體特異性結(jié)合，引起細(xì)胞因子和氧自由基增多。眾多研究表明，AD腦組織中APP、載脂蛋白E、極低密度脂蛋白、Aβ及tau蛋白等異常變化均存在糖基化現(xiàn)象，AD患者腦內(nèi)AGEs與同齡對(duì)照相比明顯增多[13]。胰島素抵抗引起的腦內(nèi)糖代謝異常，促進(jìn)Aβ沉積和tau蛋白過度磷酸化，并引起炎癥反應(yīng)、線粒體功能損害、氧化應(yīng)激、晚期糖基化終產(chǎn)物產(chǎn)生、蛋白激酶異?；罨吧窠?jīng)元凋亡，進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知記憶功能損害。Aβ與tau蛋白的AGEs增多，可能在AD發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，是形成老年斑和NFT的分子基礎(chǔ)。因此，Takeuchi等[14]認(rèn)為AGEs在T2DM體內(nèi)不斷累積，是通過氧化應(yīng)激與AGE受體（RAGE）結(jié)合等多種直接及間接的病理機(jī)制發(fā)揮作用。RAGE是AGEs的一種特征性細(xì)胞表面受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞上高度表達(dá)。AD患者腦中Aβ上調(diào)RAGE的表達(dá)，促進(jìn)了AD的發(fā)展，RAGE和Aβ結(jié)合，引起神經(jīng)元毒性、炎癥反應(yīng)及血管功能紊亂。在長(zhǎng)期的高糖刺激下，體內(nèi)的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)發(fā)生非酶糖基化形成AGEs，與RAGE結(jié)合后，引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，激活胞內(nèi)NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致大量表達(dá)和釋放促炎細(xì)胞因子（IL-6，TNF-α），而引發(fā)炎癥[15]。腦內(nèi)Aβ可激活TNF-α/JNK信號(hào)通路，抑制IR的活性，說明神經(jīng)元胰島素信號(hào)異常與促炎因子信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。在各種組織中，AGEs的形成和積累，被認(rèn)為是正常老化的進(jìn)展，但在糖尿病中AGEs的形成和積累速率急劇加快[14]。以上提示：晚期糖基化終末產(chǎn)物增多是T2DM發(fā)生的病理生理機(jī)制，可能在AD發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。

基于AD與T2DM之間的密切關(guān)系，雖然現(xiàn)階段治療T2DM的藥物腸促胰島素類制劑GLP-1（如Liragulitde[16]）和GIP類似物、雙受體激動(dòng)劑GLP-1/GIP[17]和三受體激動(dòng)劑Triagonist[18]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面有了較好的研究結(jié)果，但還需要更多的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究和臨床測(cè)試才能確?！，F(xiàn)有證據(jù)顯示了T2DM與AD在退行性變化方面具有大量共同的分子機(jī)制，雖然兩者之間有明顯的差異，但是兩種疾病中胰島素信號(hào)通路的損傷卻十分值得關(guān)注。我們期望今后更深層次的研究會(huì)為我們帶來更多相互作用關(guān)系的信息，從而為預(yù)防和治療AD與T2DM尋找新的靶點(diǎn)提供一些啟示。

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（收稿日期：2018-09-15）