坦度螺酮對痛性糖尿病周圍神經病的治療作用

王蓉　李隆齡　吳雁　陽清偉　王鳳　陳良義

[摘要] 目的 探討坦度螺酮在痛性糖尿病周圍神經病中的治療效果。 方法 隨機2016年12月—2017年12月納入接受標準的血糖控制和神經保護治療的107例痛性糖尿病周圍神經病患者，隨機分為對照組49例、治療組58例。對照組使用普瑞巴林加安慰劑，治療組接受普瑞巴林加坦度螺酮治療，記錄入院時和治療后6個月的糖尿病周圍神經病分級、糖化血紅蛋白、疼痛性質、疼痛程度及對生活的影響、焦慮抑郁狀態(tài)。 結果 治療后6個月，兩組糖化血紅蛋白水平明顯下降（P<0.05），但糖尿病周圍神經病均無改善（P>0.05）。除了寒冷感以外，兩組深部疼痛、淺表疼痛、脹痛、不舒適感、灼熱感、鈍痛、銳痛、感覺過敏、瘙癢明顯減輕（P<0.05）。相對對照組，不舒適感、鈍痛、感覺過敏在治療組改善更明顯（P<0.05）。在治療6個月后，兩組疼痛程度均明顯下降，但無明顯組間差異。治療6月后兩組焦慮抑郁狀態(tài)均改善，治療組改善更明顯（P<0.05）。兩組不良反應差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 相比單獨使用普瑞巴林治療痛性糖尿病周圍神經病，坦度螺酮聯(lián)合普瑞巴林治療可以降低部分類型的疼痛和不適感的發(fā)生，并明顯減少焦慮抑郁水平，未觀察到明顯不良反應增加，提示坦度螺酮添加治療對痛性糖尿病周圍神經病是有益的。

[關鍵詞] 痛性糖尿病周圍神經病；坦度洛酮；普瑞巴林

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2018）12（a）-0180-03

28%～49%的糖尿病患者會出現(xiàn)糖尿病周圍神經病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN），其中25%～50%的DPN患者會出現(xiàn)病變相關神經痛，稱作痛性糖尿病神經病變（Painful diabetic peripheral neuropathy，PDN）[1]。隨著2型糖尿病患病率越來越高，PDN的發(fā)病率會不斷上升。度洛西汀、阿米替林等藥物對PDN有肯定的治療效果，該研究選取2016年12月—2017年12月107例患者對常用抗焦慮藥物坦度螺酮對PDN治療作用做一初步探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

107例，其中男性67例，女性40例，年齡（57±8.5）歲，I型糖尿病3例，2型糖尿病104例，糖尿病病程（7±4.2）年。隨機分為對照組49例，治療組58例，兩組性別、年齡、糖尿病類型、病程無差異。兩組間入院時糖化血紅蛋白、MDNS評分對比均無差異。

該研究在廈門大學附屬中山醫(yī)院神經內科就診的痛性糖尿病周圍神經病變患者，記錄糖尿病類型、糖尿病病程、年齡、性別和糖化血紅蛋白（HbA1c）。痛性糖尿病周圍神經病診斷和治療按照2013年中華醫(yī)學會神經病學分會《糖尿病周圍神經病診斷和治療共識》[2]：①明確患有糖尿病。②存在周圍神經病變的臨床和（或）電生理的證據(jù)。③排除導致周圍神經病變的其他原因。且神經痛僅由糖尿病周圍神經神經病變引起，不能用其他疾病、治療解釋。糖尿病基本治療按照2015年美國糖尿病協(xié)會診療指南[3]。該研究由廈門大學附屬中山醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書入組。

1.2 糖尿病神經病變分級

按照密西根糖尿病神經病變評分（Michigan Diabetic Neuropathy Score，MDNS）對糖尿病神經病變進行分級[4]。MDNS包含振動感、輕觸覺、針刺覺、腱反射和肌力在內的標準神經系統(tǒng)檢查，以及2個運動神經（腓神經、正中神經）和3個感覺神經（腓腸神經，正中神經和尺神經）的標準神經傳導研究。MDNS評分0分無神經病變，1分為輕度神經病變，2 分為中度神經病變，3分為嚴重神經病變。

1.3 分組和治療

所有患者隨機納入治療組和對照組，均接受標準血糖控制和營養(yǎng)神經治療[2-3]。對照組給予普瑞巴林（H20100623）（150 mg，2次/d）加安慰劑治療。治療組給予普瑞巴林（150 mg，2次/d）加坦度螺酮（J20100148）（10 mg，3 次/d）治療。

1.4 觀察指標

分別記錄入院時和治療后6月的MDNS評分、糖化血紅蛋白、疼痛性質、疼痛程度及對生活的影響、焦慮抑郁狀態(tài)。

1.4.1 疼痛性質評估 疼痛性質評估使用神經性疼痛量表（The Neuropathic Pain Scale ，NPS）[5]包括神經性疼痛特定性質的8個項目（深部疼痛、淺表疼痛、脹痛、不舒適感、寒冷感、灼熱感、鈍痛、銳痛、感覺過敏和瘙癢）， 用0～10分記錄各項疼痛或不愉快感覺的強度，0分表示“沒有疼痛或者沒有感覺”，10分表示“可以想象的最大疼痛感或最大不愉快感”。

1.4.2 疼痛程度評估 用改良的糖尿病神經病變簡短疼痛清單（the modified Brief Pain Inventory Short Form- Painful diabetic peripheral neuropathy，mBPI-DPN）[6]評估疼痛的嚴重程度及其對患者日常功能的影響，形成疼痛嚴重程度指數(shù)（the Pain Severity Index，PSI）和疼痛對日常生活的干擾指數(shù)（the Pain Interference Index，PII）兩個綜合項目，分別用0～10分進行評分，0分代表“沒有痛苦”或“不干擾日常生活”，10分代表“最大限度的痛苦”或“完全干擾日常生活”。

1.4.3 焦慮抑郁狀態(tài)評估 用醫(yī)院焦慮和抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）[7]評估痛性糖尿病神經病變患者焦慮抑郁狀態(tài)，HADS讓患者分別用7個項目報告焦慮和抑郁狀態(tài)。單個量表總分0～7分屬無癥狀，8～10分屬可疑存在，11～21屬于肯定存在。兩個量表有一個以上大于11分記錄為陽性。

1.4.4 不良反應觀察 記錄兩組治療和隨訪過程中可能由藥物引起的持續(xù)1 d以上的不良反應，如頭暈、惡心、納差、嗜睡、行走不穩(wěn)等。

1.5 統(tǒng)計方法

所有數(shù)據(jù)使用IBM SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用[n（%）]表示，比較使用χ2檢驗。計量資料采用（x±s）表示，行t檢驗， 比較使用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料和治療效果對比

治療后6個月兩組糖化血紅蛋白水平明顯下降（P<0.05），但組間無差異。治療后6個月兩組MDNS評分均稍增高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組在治療6個月后，除了寒冷感以外，深部疼痛、淺表疼痛、脹痛、不舒適感、灼熱感、鈍痛、銳痛、感覺過敏、瘙癢等感覺異常減輕明顯（P<0.05）。相對對照組，僅有不舒適感、鈍痛、感覺過敏等感覺異常在治療組觀察到明顯下降（P<0.05）， 其他感覺異常改善差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組在治療6個月后，疼痛程度均明顯下降，對生活質量影響減輕，但組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組在治療6個月后，焦慮抑郁狀態(tài)陽性率均明顯下降（P<0.05），相對對照組，治療組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2 兩組不良反應對比

治療組觀察到嗜睡2例、頭暈2例、行走不穩(wěn)3例、注意力不集中2例、納差1例，對照組觀察到嗜睡1例、頭暈3例、行走不穩(wěn)2例、注意力不集中1例、納差3例。上述不良反應持續(xù)時間均不超過1周，未出現(xiàn)因不良反應退出治療的患者。兩組間不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

和既往的研究一致[8]，該研究發(fā)現(xiàn)雖然6個月后患者糖化血紅蛋白水平明顯降低，但神經病變程度并未減輕，提示控制血糖、營養(yǎng)神經、控制疼痛治療并不減輕糖尿病周圍神經病病變進程。

普瑞巴林是治療痛性糖尿病神經病變的一線藥物，可以從每日劑量75 mg逐步加量到600 mg，研究表明劑量增加，對疼痛的控制效果增強，但是隨著普瑞巴林劑量增加，嗜睡，頭暈、頭痛、體重增加、惡心、嘔吐、口干等副作用也明顯增多。如果不增加普瑞巴林劑量，聯(lián)合其他藥物控制疼痛，普瑞巴林合用阿片類藥物容易出現(xiàn)呼吸抑制，合用苯二氮卓類藥物容易出現(xiàn)認知功能障礙和運動功能障礙[1]。該研究觀察到坦度螺酮和普瑞巴林的聯(lián)合治療相對單純使用普瑞巴林，雖然總體疼痛程度緩解差異不大，但不舒適感、鈍痛、感覺過敏等感覺異常減輕，焦慮評分明顯下降，并未觀察到不良反應增加。

不同于其他慢性疼痛，糖尿病周圍神經病是感覺喪失和疼痛的組合，可以伴或不伴感覺過敏，疼痛區(qū)域的一種或幾種感覺異常，比如寒冷感、灼熱感、瘙癢等。糖尿病周圍神經病出現(xiàn)疼痛的機制較為復雜，簡單總結有周圍性機制和中樞性機制。周圍性機制有鈉通道分布和表達異常，鈣通道分布和表達異常，神經肽表達異常，交感神經出芽，脊髓抑制喪失，外周血管病變、神經軸索萎縮變性或再生，小纖維受損，以及高血糖。中樞性機制有中央敏感度異常，上行/下行感覺通路抑制或紊亂，以及丘腦異常血管增生。上述上行通路主要是從脊髓發(fā)出脊髓網狀系統(tǒng)投射和后索到楔束核和楔束核。其他邊緣投射經在臂旁核，繼之到下丘腦和杏仁核。再次同時邊緣系統(tǒng)做出恐懼、焦慮等情感反應，并調節(jié)自主神經功能。脊髓丘腦束進入丘腦腹側、內側區(qū)域，然后投射到大腦皮層的體感部分后可識別疼痛的位置和性質。下行通路主要指邊緣大腦區(qū)域向下延伸至導水管周圍灰質、藍斑、A5和A7細胞核以及延髓腹內側髓質，從而調節(jié)脊髓感覺敏感性。下行通路中可通過調節(jié)α-2腎上腺素受體降低去甲腎上腺素，抑制5HT3受體下降，增加的5-HT，繼之調節(jié)脊髓感覺功能。糖尿病神經病變患者的上述結構和功能異常均可出現(xiàn)對傷害性刺激反應過度，影響疼痛產生[9-10]。

坦度螺酮添加治療后減少痛性糖尿病周圍神經病患者不舒適感、鈍痛、感覺過敏等感覺異常原因不明。推測可能的機制是：坦度螺酮是高度有效的5-HT1A受體的部分激動劑，還可以維持海馬神經發(fā)生和突觸可塑性，使腦組織中乳酸產生正?；瑢吘壪到y(tǒng)功能有調節(jié)作用，不僅可以降低焦慮癥狀，還有可能影響到痛覺上行投射通路。此外， 坦度螺酮對5-HT2， 5-HT1C，α1-腎上腺素能，α2-腎上腺素能和多巴胺D1和D2受體也有一定作用，還激活邊緣區(qū)G蛋白偶聯(lián)鉀通道（GIRK），有可能影響到痛覺的下行通路[11]。

總之，相比單獨使用普瑞巴林治療痛性糖尿病周圍神經病，坦度螺酮聯(lián)合普瑞巴林治療可以降低部分類型疼痛和不適感的發(fā)生，并明顯減少焦慮抑郁水平，未觀察到明顯不良反應增加，提示坦度螺酮添加治療對痛性糖尿病周圍神經病是有益的。

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（收稿日期：2018-09-07）