雙氯芬酸鈉直腸給藥預防經內鏡逆行胰膽管造影術后胰腺炎的療效觀察Δ

劉景田，俞建平，孫培龍，趙文生，蔣 淼，樊曉明#

(1.復旦大學附屬金山醫(yī)院普外科，上海 201508； 2.復旦大學附屬金山醫(yī)院消化科，上海 201508)

經內鏡逆行胰膽管造影術(encoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)是目前臨床診斷、微創(chuàng)治療膽胰疾病的重要手段之一，且隨著內鏡技術的不斷進步，其應用越來越廣泛[1]。但由于ERCP的操作難度高，風險大，且術后易發(fā)生胰腺炎(post ERCP pancreatitis，PEP)(PEP的發(fā)病率約為1.3%～24.4%[2-3])，嚴重影響患者的身體健康和生活質量，甚至危及患者生命，并對患者造成嚴重的經濟負擔。因此，尋找PEP的有效預防措施對確保ERCP的療效和提高患者的生活質量具有重要意義[4]。目前，PEF的發(fā)生機制尚不明確，可能是多種因素綜合作用的結果，其中磷脂酶A2(PLA2)的激活在急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)早期炎癥反應中發(fā)揮著重要作用[5]。雙氯芬酸為第3代非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)，對AP血清PLA2水平有明顯的抑制作用，且多項研究結果均認為該藥用于預防PEP的療效較好[6]。本研究探討了雙氯芬酸鈉直腸給藥對預防PEP的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年1月—2016年12月復旦大學附屬金山醫(yī)院收治的擬行ERCP患者180例作為研究對象。納入標準：經B超、CT或磁共振胰膽管造影等診斷為肝膽總管結石癥；年齡18～65歲；術前血凝常規(guī)、血清淀粉酶及電解質在正常范圍內。排除標準：AP、慢性胰腺炎病史者；妊娠期或哺乳期婦女；活動性消化潰瘍、過敏等禁用NSAID者；合并嚴重心腦血管、肝腎疾病者。以隨機數字表法分為口服低劑量組、口服高劑量組、直腸低劑量組、直腸高劑量組、口服安慰劑組及直腸安慰劑組，每組30例。口服低劑量組患者中，男性17例，女性13例；平均年齡(43.6±6.0)歲；平均手術時間(32.2±7.5) min；手術方式：十二指腸乳頭切開術18例，十二指腸乳頭球囊擴張術15例，膽管支架置入術18例，膽管取石術21例?？诜邉┝拷M患者中，男性18例，女性12例；平均年齡(42.1±5.7)歲；平均手術時間(34.5±7.1) min；手術方式：十二指腸乳頭切開術16例，十二指腸乳頭球囊擴張術19例，膽管支架置入術15例，膽管取石術17例。直腸低劑量組患者中，男性14例，女性16例；平均年齡(41.6±5.3)歲；平均手術時間(33.1±8.2) min；手術方式：十二指腸乳頭切開術15例，十二指腸乳頭球囊擴張術16例，膽管支架置入術19例，膽管取石術17例。直腸高劑量組患者中，男性18例，女性12例；平均年齡(43.0±4.9)歲；平均手術時間(32.6±7.7) min；手術方式：十二指腸乳頭切開術18例，十二指腸乳頭球囊擴張術14例，膽管支架置入術18例，膽管取石術15例?？诜参縿┙M患者中，男性19例，女性11例；平均年齡(41.2±5.8)歲；平均手術時間(35.4±8.5) min；手術方式：十二指腸乳頭切開術15例，十二指腸乳頭球囊擴張術17例，膽管支架置入術18例，膽管取石術15例。直腸安慰劑組患者中，男性20例，女性10例；平均年齡(44.4±6.4)歲；平均手術時間(33.4±8.1) min；手術方式：十二指腸乳頭切開術13例，十二指腸乳頭球囊擴張術17例，膽管支架置入術14例，膽管取石術19例。六組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者術前均禁食12 h，并行血常規(guī)、血凝四項、血淀粉酶、心電圖和胸部透視等檢查及碘過敏試驗；ERCP術前1 h給予雙氯芬酸鈉或安慰劑，其中口服低劑量組、口服高劑量組患者分別給予雙氯芬酸鈉腸溶片(規(guī)格：1片25 mg)25、50 mg，直腸低劑量組、直腸高劑量組患者分別肛塞雙氯芬酸鈉栓(規(guī)格：50 mg)50、100 mg，口服安慰劑組、直腸安慰劑組患者分別口服安慰劑50 mg、直腸給予安慰劑100 mg；所有患者于ERCP術前10 min肌內注射哌替啶50 mg、地西泮5 mg及丁溴東莨菪堿20 mg，造影劑選用33%復方泛影葡胺，電子十二指腸鏡選用Olyrnpus TJF260型。術中常規(guī)給予持續(xù)氧氣吸入、心電監(jiān)護及氧飽和度監(jiān)測。術后常規(guī)禁食，給予抑酸藥、維生素等；切口滲血明顯者術后給予止血藥；發(fā)熱者及時行血培養(yǎng)并給予抗菌藥物。所有患者的ERCP手術操作及術后治療均由同一組醫(yī)護人員完成。

1.3 觀察指標與療效評定標準

觀察六組患者ERCP術前，術后4、24和48 h的血淀粉酶水平變化情況，腹痛、腹脹和發(fā)熱等癥狀及相應的體征變化情況。高淀粉酶血癥診斷標準：術后無腹痛、發(fā)熱和嘔吐，但血清淀粉酶水平>正常值上限(110 U/L)。PEP診斷標準：ERCP術后腹痛、腹部壓痛持續(xù)>24 h，同時伴有血清淀粉酶水平>3倍正常值上限[7]。采用Ranson評分系統評估PEP的嚴重程度，評分>3分即為重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。必要時進行B超及CT檢查。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 六組患者手術前后血清淀粉酶水平變化比較

術前，六組患者血清淀粉酶水平的差異均無統計學意義(P>0.05)。六組患者血清淀粉酶水平在術后4、24 h明顯升高，在術后48 h明顯下降。術后4、24及48 h，六組患者血清淀粉酶水平明顯高于術前，且口服低劑量組、口服高劑量組、直腸低劑量組和直腸高劑量組患者明顯低于口服安慰劑組、直腸安慰劑組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 六組患者手術前后血清淀粉酶水平變化比較 Tab 1 Comparison of changes of serum amylase levels among 6 groups before and after operation (±s)

2.2 六組患者術后PEP及高淀粉酶血癥發(fā)生情況比較

與口服安慰劑組、直腸安慰劑組比較，直腸低劑量組、直腸高劑量組患者PEP發(fā)生率明顯降低，直腸高劑量組患者高淀粉酶血癥發(fā)生率明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)；口服低劑量組、口服高劑量組患者PEP和高淀粉酶血癥發(fā)生率的差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 六組患者術后PEP及高淀粉酶血癥發(fā)生情況比較[例(%)] Tab 2 Comparison of incidences of postoperative PEP and hyperamylasemia among 6 groups [cases (%)]

2.3 六組患者術后Ranson評分及SAP發(fā)生情況比較

術后，直腸高劑量組患者Ranson評分明顯低于其他五組，差異均有統計學意義(P<0.05)；六組患者SAP發(fā)生率的差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 六組患者術后Ranson評分及SAP發(fā)生情況比較 Tab 3 Comparison of Ranson score and incidence of SAP among 6 groups

3 討論

ERCP雖為微創(chuàng)手術，但反復插管可導致十二指腸乳頭與括約肌損傷，引起胰管內壓升高，加之造影劑反復顯影或過度充盈，增加了并發(fā)癥的發(fā)生概率[8]。ERCP術后并發(fā)癥包括急性PEP、急性膽管炎、出血和穿孔等。研究結果表明，PLA2、環(huán)氧酶(COX)及內皮細胞等相互作用，胰腺自身消化和胰腺腺泡分泌受損在PEP的發(fā)生機制中起關鍵性作用[9]。AP是一種“瀑布樣反應”，由胰腺蛋白酶激活誘發(fā)，進而演變成為全身炎癥反應，而PLA2、COX可能在全身炎癥反應過程中發(fā)揮促進作用[10]。為改善ERCP的療效及預后，臨床上一直致力于PEP預防措施的研究，而藥物預防是近年來的研究熱點。

NSAID可抑制COX、PLA2的活性，有效阻斷AP早期的炎癥反應及病情發(fā)展。雙氯芬酸作為第3代NSAID，對預防ERCP術后并發(fā)PEP具有較好的療效[11]。通過預防性給藥，可降低PEP的發(fā)生風險，但藥物使用劑量及途徑尚未達成共識。大部分研究采用雙氯芬酸鈉栓劑100 mg預防PEP，但也有研究通過直腸給予25或50 mg的低劑量雙氯芬酸鈉達到了良好的預防效果[12-13]。本研究結果顯示，術后4、24及48 h，六組患者血清淀粉酶水平明顯高于術前，且口服低劑量組、口服高劑量組、直腸低劑量組和直腸高劑量組患者明顯低于口服安慰劑組和直腸安慰劑組，差異均有統計學意義(P<0.05)。與口服安慰劑組、直腸安慰劑組比較，直腸低劑量組、直腸高劑量組患者PEP發(fā)生率明顯降低，直腸高劑量組患者高淀粉酶血癥發(fā)生率明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明血藥濃度與藥效在一定范圍內(100 mg)呈正相關，適當增加雙氯芬酸鈉的劑量可進一步降低血清淀粉酶水平。陳澤宇等[14]研究結果顯示，100與150 mg雙氯芬酸鈉栓劑對PEP的預防效果無明顯差異，表明當藥效達到峰值后，即使血藥濃度繼續(xù)上升，藥效仍持平甚至回落，其原因可能為雙氯芬可增強對PLA2的抑制作用，但PLA2僅是PEP發(fā)病因素之一，未能完全影響預后效果，故推測雙氯芬酸鈉栓劑預防PEP的最大藥效劑量為100 mg。

給藥途徑方面，經直腸給藥達到藥物峰濃度僅需30～90 min，生物利用度高達100%；而經口服給藥達到藥物峰濃度的時間約為2 h，生物利用度為50%～60%[15]。且直腸給藥可避免NSAID所致的胃穿孔、胃出血等不良反應。故ERCP術前直腸給藥起效更快，療效更佳。本研究中，直腸低劑量組和直腸高劑量組患者術后血清淀粉酶水平相對較低，且直腸高劑量組患者Ranson評分明顯低于其他五組，差異均有統計學意義(P<0.05)。歐洲消化內鏡學會推薦，在無禁忌證的情況下，所有接受ERCP的患者應于術前或術后即刻經直腸給予雙氯芬酸100 mg；對于PEP高?；颊?，建議預防性放置胰管支架[16]。

綜上所述，高劑量雙氯芬酸鈉(100 mg)直腸給藥預防PEP的療效較好，能明顯減輕PEP的嚴重程度。但由于本研究樣本量有限，且觀察時間較短，還需擴大樣本樣進一步深入探討。

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