77 776條生殖醫(yī)學(xué)中心門診用藥醫(yī)囑點評與分析Δ

徐 婧，吳 凡，李 言，宋 兵

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230022； 2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，安徽 合肥 230022)

目前，不孕癥的發(fā)病率逐漸上升，世界衛(wèi)生組織已將不孕癥、心血管疾病和腫瘤列為21世紀影響人類生存的3大健康問題。輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)的發(fā)展為不孕不育患者帶來了福音，迄今為止，已有超過600萬的試管嬰兒出生。ART發(fā)展日新月異，老藥新用途的開發(fā)應(yīng)用很多，可能出現(xiàn)不同程度的超說明書用藥[1-3]。超說明書用藥可增加患者用藥風(fēng)險，尤其是接受ART治療并成功受孕的人群，不僅關(guān)系到母體的安全，且可能影響到胎兒的生長發(fā)育，故用藥安全問題不容忽視。目前，各國超說明書用藥情況十分普遍，但我國對此尚未統(tǒng)一管理，也沒有明確立法，且對超說明書用藥的概念尚存在爭議。雖然多數(shù)情況下，超說明書用藥具有一定的合理性與必要性，但容易引起爭議[4-5]。目前，判斷醫(yī)師用藥行為是否得當(dāng)?shù)淖罹叻尚ЯΦ奈臅允撬幤氛f明書，但藥品說明書的更新速度明顯慢于生殖醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展。來曲唑片、二甲雙胍腸溶片、阿司匹林腸溶片、西地那非及他莫西芬片等的超說明書用藥情況明顯增多[1-3]。現(xiàn)對安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(以下簡稱“我院”)生殖醫(yī)學(xué)中心的用藥醫(yī)囑進行點評，分析超說明書用藥問題及合理性，探討對策，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

隨機抽取2016年我院生殖醫(yī)學(xué)中心門診用藥醫(yī)囑77 776條，以藥品說明書為依據(jù)，參照《處方管理辦法》，從適應(yīng)證、禁忌證、給藥途徑、給藥劑量及給藥頻次等方面對超說明書用藥情況進行統(tǒng)計分析，并根據(jù)相關(guān)診療規(guī)范、臨床指南、專家共識及循證醫(yī)學(xué)文獻，探討用藥合理性。

2 結(jié)果

77 776條用藥醫(yī)囑來源于52 199 張門診用藥處方，平均每張?zhí)幏胶?.49條用藥醫(yī)囑。其中，超說明書用藥醫(yī)囑33 239條，主要類型包括超適應(yīng)證、超劑量和(或)超頻次、超給藥途徑和超禁忌證等；超劑量和(或)超頻次醫(yī)囑最多，尤其是超說明書應(yīng)用黃體酮注射液，見表1。

表 1 超說明書用藥類型及主要藥物分布 Tab 1 Distribution of types of off-label medication and main drugs

3 討論

調(diào)查結(jié)果顯示，很多疾病的臨床治療存在超說明書用藥情況，即藥品的適應(yīng)證、禁忌證、使用劑量及頻次、適用人群和給藥途徑等不在藥品監(jiān)管部門批準的說明書范圍內(nèi)[4-5]。其原因可能為，藥品說明書的更新和完善常滯后于醫(yī)學(xué)研究與臨床實踐，制藥企業(yè)出于商業(yè)或經(jīng)濟方面的原因修訂說明書的動力不足，臨床又存在用藥需求，臨床醫(yī)師為了滿足臨床需要超說明書用藥。目前，超說明書用藥已成為全球性現(xiàn)象。本調(diào)查中，我院生殖醫(yī)學(xué)中心超說明書用藥情況較為普遍(超說明書用藥醫(yī)囑33 239條，占醫(yī)囑總數(shù)42.74%)，主要類型包括超適應(yīng)證、超劑量和(或)超頻次、超給藥途徑和超禁忌證等，涉及來曲唑片、鹽酸二甲雙胍腸溶片、阿司匹林腸溶片、西地那非片、他莫西芬片、黃體酮注射液、注射用醋酸曲普瑞林、甲磺酸溴隱亭片和戊酸雌二醇片等藥品。

3.1 超適應(yīng)證用藥

3.1.1 來曲唑片：來曲唑可以通過抑制芳香化酶的活性而抑制外周雌激素的產(chǎn)生。國內(nèi)的藥品說明書明確指出，來曲唑主要用于乳腺癌的治療，但全國各大醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心已將其作為最常見的促排卵藥之一來應(yīng)用。其促排卵的具體機制尚不完全清楚，通常認為與阻斷雌激素的產(chǎn)生，降低機體雌激素水平，從而解除雌激素對下丘腦-垂體-性腺軸的負反饋抑制，促使促性腺激素(Gn)分泌增加，提高卵泡的募集窗，促進卵泡發(fā)育有關(guān)。大量循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示，來曲唑誘導(dǎo)排卵獲得的排卵率、單卵泡發(fā)育率及活產(chǎn)率均優(yōu)于歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會、美國生殖協(xié)會指南推薦的一線促排卵藥枸櫞酸氯米芬(clomiphene citrate，CC)，單胎率也高于CC，出生缺陷的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異[6]。因此，國內(nèi)的輔助生殖專家共識指出，未來來曲唑可能會成為多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)及其他排卵功能障礙患者的一線促排卵藥[7]。近年來，針對來曲唑預(yù)防和治療中重度卵巢過度刺激征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)開展了大量研究，取得了不錯的療效，但大部分研究處于試驗性治療階段，其有效性和安全性仍需進一步驗證。

3.1.2 鹽酸二甲雙胍腸溶片：該藥為胰島素增敏劑，可以抑制肝糖原分解，增加外周組織對糖的攝取，從而發(fā)揮降血糖、降胰島素作用，主要用于治療2型糖尿病。二甲雙胍是目前研究最廣泛、最深入的胰島素增敏劑，其安全性已被較多研究證實。關(guān)于二甲雙胍對PCOS患者促排卵及改善ART助孕結(jié)局的證據(jù)較多。PCOS患者最重要的內(nèi)分泌特征為胰島素抵抗和高胰島素血癥。研究結(jié)果顯示，PCOS患者體外受精(in vitro fertilization，IVF)超排卵治療前給予二甲雙胍預(yù)處理，雖不能明顯提高活產(chǎn)率及妊娠率，但可大大降低OHSS 的風(fēng)險。其可能機制與二甲雙胍影響顆粒細胞上卵泡刺激素(FSH)受體的活性及表達有關(guān)[8]。2015年國內(nèi)輔助生殖促排卵藥治療專家共識推薦將二甲雙胍用于糖耐量異常和胰島素抵抗女性進行助孕前的治療。相關(guān)證據(jù)結(jié)果顯示，妊娠早期服用二甲雙胍并未增加子代畸形的發(fā)生概率，但仍建議確定妊娠后盡快停用二甲雙胍[7]。

3.1.3 阿司匹林腸溶片：目前，阿司匹林腸溶片作為最經(jīng)典的非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥被廣泛應(yīng)用于臨床，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準用于抑制血小板聚集，解熱、鎮(zhèn)痛，抗炎、抗風(fēng)濕，治療關(guān)節(jié)炎等。阿司匹林在生殖醫(yī)學(xué)中心的用藥指征主要為不明原因的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、薄型子宮內(nèi)膜和反復(fù)著床失敗。本調(diào)查中，超適應(yīng)證為該藥最主要的超說明書用藥類型，多為小劑量用于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及子宮內(nèi)膜損傷的治療。專家共識均推薦，對合并抗磷脂抗體綜合征的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，可使用小劑量阿司匹林改善臨床結(jié)局[9-10]。其原因可能為，小劑量阿司匹林可抑制血栓烷A2生成，擴張血管，減少血栓形成，增加子宮血流，進而增加子宮內(nèi)膜厚度和血流，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎種植率，最終可能改善IVF-胚胎移植(IVF and embryo transfer，IVF-ET)的妊娠結(jié)局[11]。

3.1.4 西地那非片：該藥為治療勃起功能障礙最常用的口服藥。本調(diào)查中，我院臨床多采用西地那非陰道給藥治療反復(fù)種植失敗和薄型子宮內(nèi)膜的患者。研究結(jié)果顯示，西地那非可以明顯改善反復(fù)移植失敗患者的子宮內(nèi)膜血流和厚度等，從而提高胚胎種植率及臨床妊娠率，改善妊娠結(jié)局[12]。但目前西地那非陰道內(nèi)給藥治療不孕癥的研究多處于試驗性治療階段，尚缺乏足夠依據(jù)。由于口服及陰道用藥的制備工藝完全不同，將口服制劑用于陰道給藥，藥物的溶出度很難達到要求，用藥有效性及安全性尚缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，應(yīng)充分權(quán)衡利弊，患者知情同意后方可使用。

3.1.5 他莫西芬片：國內(nèi)說明書主要將其用于乳腺癌的治療。他莫西芬有較強的抗雌激素效應(yīng)，能與雌激素競爭雌激素受體，阻斷雌激素的作用，增加促性腺激素釋放激素(GnRH)的釋放，間接刺激Gn分泌，提高卵泡募集窗，促進卵泡發(fā)育，常用于排卵功能障礙患者的促排卵治療，在國外，該類應(yīng)用也比較廣泛。他莫西芬還能刺激睪丸間質(zhì)細胞產(chǎn)生睪酮，促進生精細胞的增值，國內(nèi)外可見將其用于少弱精子癥的報道[13]。

3.2 超劑量用藥

3.2.1 黃體酮注射液：IVF-ET取卵抽吸卵泡液的同時會導(dǎo)致顆粒細胞的丟失，顆粒細胞分泌雌孕激素的功能受到影響，黃體功能不足會降低胚胎種植率和臨床妊娠率，并增加流產(chǎn)概率。因此，試管嬰兒在妊娠早期需要進行必要的黃體支持，通常應(yīng)用黃體支持直至10周左右(胎盤發(fā)育成熟能夠完全替代黃體功能時)。黃體支持專家共識指出，IVF助孕后予以黃體酮注射液進行黃體支持可以達到較高的血藥濃度，且該藥價格便宜，目前應(yīng)用最為普遍，但要強調(diào)個體化用藥，常用劑量為40～100 mg/d[14]。歐洲上市的黃體酮藥品說明書中提到用于IVF 患者黃體支持的適應(yīng)證及用法與用量。而目前國內(nèi)藥品說明書中的推薦用量只是針對自然妊娠中因黃體功能不足導(dǎo)致的先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)，一般不高于20 mg，未提及用于IVF助孕黃體支持的具體劑量。國內(nèi)藥品說明書更新不及時是導(dǎo)致其超劑量用藥的最重要因素。目前的研究結(jié)果顯示，專家共識推薦的黃體支持方案并不會增加子代畸形的發(fā)生概率。本調(diào)查中，我院黃體酮注射液超劑量用藥情況較為普遍。近年來黃體酮注射液致局部硬結(jié)、紅腫和過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的報道較多，故推薦使用口服或陰道用黃體酮制劑替代注射劑型，并盡量避免超劑量用藥，以降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

3.2.2 注射用醋酸曲普瑞林：該藥在生殖醫(yī)學(xué)中心不限用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療，還經(jīng)常用于IVF超排卵中的“長方案”或“改良長方案”。醋酸曲普瑞林長效制劑的劑量通常為3.75 mg，1次注射即可達到垂體降調(diào)節(jié)效果，對黃體生成素的抑制作用可達8周左右。雖然長效制劑能有效避免短效制劑的多次注射，但也可能導(dǎo)致垂體過度抑制，增加Gn的使用劑量和時間，增加患者的經(jīng)濟負擔(dān)。近年來，為了降低長效制劑對垂體的抑制程度，長效GnRH-a的應(yīng)用劑量被逐步減少，一般于月經(jīng)黃體中期給予GnRH-a的長效緩釋制劑的1/2、1/3量或更小劑量即可足以使垂體完全降調(diào)節(jié)。目前，市場上還沒有低劑量的長效曲普瑞林，多名患者可在醫(yī)護指導(dǎo)下“拼針”使用，以降低治療費用，上述用法的有效性已經(jīng)得到驗證，但仍需重視其安全性。期待藥品制造商盡快研制出符合臨床使用的劑型，使藥物更好地服務(wù)于臨床。

3.3 超給藥途徑和超禁忌證用藥

3.3.1 雌二醇/雌二醇地屈孕酮片：該藥的說明書提示，主要用于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的激素替代治療。其紅色片中每片含17β雌二醇1 mg，為微粒化雌二醇，具有與人體內(nèi)源性雌激素相同的生物學(xué)特性，可直接作用于雌激素受體而發(fā)揮藥理學(xué)作用，這點與口服的戊酸雌二醇不同，所以該藥可口服及陰道給藥。大量國內(nèi)外大樣本、多中心文獻資料記載的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，雌二醇/雌二醇地屈孕酮片的陰道吸收效果優(yōu)于口服，在口服治療效果不佳時，可個體化陰道給藥，能有效改善內(nèi)膜厚度，為胚胎植入做好內(nèi)膜準備[15]。我院生殖中心曾開具雌二醇/雌二醇地屈孕酮片陰道給藥的處方，但我院暫無該藥，故無法準確統(tǒng)計該藥的具體醫(yī)囑數(shù)。

3.3.2 甲磺酸溴隱亭片：該藥是多巴胺受體激動劑的代表藥，是治療帕金森病和高泌乳素血癥的首選藥物。其說明書指出，口服給藥，個體化用藥，建議從小劑量開始逐步使用。已有較多證據(jù)證實，溴隱亭及其他多巴胺激動劑可降低早發(fā)型OHSS的發(fā)生率，溴隱亭2.5 mg納肛可有效降低中重度OHSS的發(fā)生率，但其有效性及安全性仍需要進一步大量隨機對照研究證實[16]。一般建議妊娠確立后應(yīng)停用該藥，以減少用藥風(fēng)險。

3.4 問題與建議

本調(diào)查結(jié)果顯示，我院超說明書用藥類型以超劑量和(或)超頻次最為多見，最常見的藥品為黃體酮注射液。詳細分析超說明書用藥涉及藥物的藥理作用及相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)發(fā)現(xiàn)，我院生殖醫(yī)學(xué)中心門診的超說明書用藥情況基本合理。但由于藥品說明書才是判斷用藥行為是否得當(dāng)?shù)淖罹叻尚ЯΦ奈臅卺t(yī)療糾紛中常作為衡量醫(yī)師用藥行為正確性的最重要標準，故超說明書用藥仍存在一定的風(fēng)險。超說明書用藥的最主要原因為藥品說明書更新滯后及制藥企業(yè)修訂藥品說明書的動力不足等。不完善的藥品說明書根本無法跟上醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的步調(diào)，無法滿足臨床用藥的需求，也無法保護患者的用藥安全，無法減少醫(yī)師和藥師的執(zhí)業(yè)風(fēng)險。廣東省藥學(xué)會[17]和中國藥理學(xué)會[18]分別于2014年和2015年提出了規(guī)范超說明書用藥的專家共識，但由學(xué)會發(fā)布的專家共識更偏向于學(xué)術(shù)探討，不具備法律效力。目前已有7個國家對超說明書用藥立法，除印度禁止超說明書用藥外，美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭和日本等6國均允許合理的超說明書用藥，但我國尚缺乏相關(guān)法律法規(guī)規(guī)范超說明書用藥。因此，建議：(1)國家相關(guān)部門應(yīng)及時出臺相應(yīng)政策法規(guī)，保護合法合理合規(guī)但不限于藥品說明書規(guī)定的用藥行為，并且應(yīng)由相關(guān)的權(quán)威專家和專業(yè)協(xié)會收集臨床有效性、安全性等數(shù)據(jù)，更新、出臺藥品的各種新的安全有效的用法，以此作為僅次于藥品說明書的、具有法律效力的醫(yī)師臨床用藥依據(jù)；(2)應(yīng)鼓勵醫(yī)藥企業(yè)積極開展相應(yīng)人群適應(yīng)證和安全性的藥物臨床試驗，定期更新藥品說明書，以便更好地為臨床服務(wù)；(3)醫(yī)院相關(guān)部門應(yīng)建立健全必要的超說明書用藥分級分類管理制度，臨床科室需向藥事管理委員會和倫理委員會提交超說明書用藥申請，并提供相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；(4)醫(yī)院相關(guān)部門應(yīng)強化臨床藥師的督導(dǎo)作用，加強對臨床醫(yī)師的指導(dǎo)培訓(xùn)，減少不合理的超說明書用藥。

綜上所述，生殖醫(yī)學(xué)中心作為新興科室，臨床藥物研究更新速度極快，超說明書用藥情況十分普遍。建議臨床醫(yī)師保護患者的知情權(quán)，建立高效的醫(yī)患溝通機制，向患者或家屬告知用藥理由及利弊，征得患者或家屬簽字同意后方可超說明書用藥，保障用藥安全，規(guī)避執(zhí)業(yè)風(fēng)險。

[1]李洪林，龍恩武，陳曉玲.本院生殖醫(yī)學(xué)中心超說明書處方調(diào)查與分析[J].中國新藥與臨床雜志，2016，35(6)：432-436.

[2]范利紅，邵淑容，王敏華.生殖中心超說明書用藥調(diào)查[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2017，34(3):458-464.

[3]林蕓，李慶南，林沛鴻，等.我院生殖中心不孕不育患者的超說明書用藥分析[J].今日藥學(xué)，2017，27(1):48-51.

[4]黃亮，申向黎，陳力，等.正確認識并有效規(guī)范超說明書用藥行為[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(11)：949-951.

[5]張伶俐，李幼平，曾力楠，等.15國超說明書用藥政策的循證評價[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12(4)： 426-435.

[6]Legro RS，Brzyski RG，Diamond MP，et al.Letrozole versus clom-iphene for infertility in the polycystic ovary syndrome[J].N Engl J Med，2014，371(2):119-129.

[7]喬杰，馬彩虹，劉嘉茵，等.輔助生殖促排卵藥物治療專家共識[J].生殖與避孕，2015，35(4):211-223.

[8]Abu Hashim H.Twenty years of ovulation induction with metformin for PCOS; what is the best available evidence?[J]. Reprod Bio-med Online，2016，32(1):44-53.

[9]林其德.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)免疫學(xué)診斷和治療共識[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2008，17(1):4-5.

[10] Siristatidis CS,Basios G,Pergialiotis V,et al.Aspirin for in vitro fertilisation[J].Cochrane Database Syst Rev，2016，11:CD004832.

[11] 王雪，賀小進，曹云霞.低劑量阿司匹林對子宮內(nèi)膜容受性的影響[J].中華生殖與避孕雜志，2017，37(3):231-234.

[12] 李華，李蓉，王麗娜，等.西地那非改善反復(fù)移植失敗患者子宮內(nèi)膜血流的研究[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2015，16(2):115-118.

[13] 王志強，關(guān)雁，楊杰，等.維生素E聯(lián)合他莫昔芬治療特發(fā)性少弱精癥患者的前瞻性隨機對照研究[J].中國性科學(xué)，2016，25(9):89-92.

[14] 孫赟，劉平，葉虹，等.黃體支持與孕激素補充共識[J].生殖與避孕，2015，35(1):1-8.

[15] 張秦溪，杜伯濤，苗瑞超，等.經(jīng)陰道補充雌激素對促排卵期薄型子宮內(nèi)膜的影響[J].生殖與避孕，2014，34(4):287-291.

[16] 曹云霞，鄒薇薇.卵巢過度刺激綜合征及其防治[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29(9):752-755.

[17] 廣東省藥學(xué)會.醫(yī)療機構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識[J].今日藥學(xué)，2014，24(12): 841-843.

[18] 張鐳，譚玲，陸進.超說明書用藥專家共識[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2015，17(2):101-103.