左卡尼汀對冠心病患者血管內(nèi)皮功能的保護作用*

陳漢想，李婧，李琦，周威，彭超華（.武漢輕工大學醫(yī)護學院，湖北武漢430023；2.武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院心內(nèi)科，湖北武漢430064）

冠心病是動脈硬化導致器官病變最常見的類型之一，而內(nèi)皮功能失調(diào)是動脈粥樣硬化發(fā)生的始動機制。內(nèi)皮細胞損傷和功能失調(diào)普遍存在于冠心病患者中[1]，血管內(nèi)皮功能紊亂是冠心病發(fā)病的基礎(chǔ)及核心，與心血管事件的發(fā)生息息相關(guān)，血管內(nèi)皮相關(guān)性舒張因子減少在冠心病心肌缺血發(fā)病機制中起著一定作用[2]。本研究旨在應用左卡尼汀對冠心病患者進行干預治療，觀察其對一氧化氮（NO）、血漿降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平及心臟不良事件發(fā)生率和再入院率的影響，探討左卡尼汀對冠心病患者血管內(nèi)皮功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院2014年4月至2016年12月符合診斷標準的60例冠心病患者，按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組30例。入選標準：心肌梗死患者；冠狀動脈造影顯示冠狀動脈狹窄大于或等于70%，并有心肌缺血表現(xiàn)[STT改變和（或）心絞痛]，患者和家屬拒絕行冠狀動脈支架植入術(shù)者。排除標準：冠狀動脈造影示冠狀動脈狹窄小于70%，嚴重肝腎功能不全，各種急、慢性感染，出血或出血傾向，創(chuàng)傷，腫瘤，近3個月內(nèi)有腦卒中史，自身免疫性疾病，惡性腫瘤等。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均予以常規(guī)治療：口服阿司匹林片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100 mg，每天1次；氯吡格雷片（賽諾菲安萬特制藥有限公司）75 mg，每天1次；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）20 mg，每晚口服；按病情需要口服美托洛爾緩釋片（阿斯利康制藥有限公司）23.75～47.5 mg，每天1次；單硝酸酯類藥物（魯南貝特制藥有限公司）40 mg，每天2次。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上同時加用左卡尼?。梢婺埽獯罄鸖igma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.）2.0 g加0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，每天1次，連續(xù)7 d。

1.2.2 檢測指標 分別于常規(guī)治療當天及治療后24 h、7 d采集兩組患者空腹靜脈血6 mL，置于肝素抗凝管混勻后以3 000 r/min離心10 min，取上清液，置于-80℃冰箱中保存待檢。NO測定采用南京建成生物工程研究所試劑盒，CGRP測定采用放射免疫法測定，試劑盒購于武漢博士德生物工程有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。檢測兩組患者治療前，治療后24 h、7 d的一氧化氮（NO）和血漿降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）水平，以及隨訪兩組患者3個月內(nèi)心臟不良事件，包括心律失常、心力衰竭[美國紐約心臟病學會（NYHA）分級3～4級]、急性冠狀動脈綜合征、病死率和再入院率。心律失常指每月1次常規(guī)心電圖隨訪及患者出現(xiàn)心慌癥狀時心電圖檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)的頻發(fā)室性早搏、短陣室速、室撲、室顫、頻發(fā)房性期前收縮、室上性心動過速、房室傳導阻滯等或原有心律失常加重者。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以x±s表示，兩組樣本均數(shù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前后NO和CGRP水平比較 兩組患者治療前NO和CGRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后 24 h、7 d的 NO 和 CGRP水平均較治療前有不同程度升高，且治療組較對照組升高更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者治療前后NO和CGRP水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后NO和CGRP水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05，與對照組同時間點比較，bP＜0.05

組別對照組n 30治療組30時間治療前治療后24 h治療后7 d治療前治療后24 h治療后7 d NO（μmol/L）25.78±14.45 53.35±9.27a 58.39±3.87a 26.01±13.87 68.54±10.37ab 75.37±4.25ab CGRP（ng/L）26.87±1.89 46.20±7.50a 54.65±9.53a 28.02±1.98 60.25±8.27ab 89.23±10.39ab

2.3 兩組患者心臟不良事件發(fā)生情況比較 治療組患者心律失常、心力衰竭（NYHA 3～4級）和再入院比例均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者再發(fā)急性冠狀動脈綜合征比例及病死率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 兩組患者心臟不良事件發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討 論

有研究表明，內(nèi)皮細胞功能損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生過程中的始動環(huán)節(jié)，并且在引起血管壁結(jié)構(gòu)改變之前起關(guān)鍵作用[1-2]。而NO在內(nèi)皮細胞功能紊亂中起著重要的調(diào)節(jié)作用。NO是內(nèi)皮細胞釋放的最重要的血管舒張因子[3]，對血管具有強大的舒張功能，可抑制血小板聚集、激活及血管平滑肌細胞增殖，抑制中性粒細胞與單核細胞等炎性細胞對血管壁的吸附、浸潤，起到抗血栓形成的作用。冠心病發(fā)作時，內(nèi)皮缺血缺氧，NO產(chǎn)生減少，大量白細胞黏附聚集于內(nèi)皮細胞表面，然后浸潤至組織，釋放出更多的氧自由基，加重組織損傷[4]。NO失活是動脈粥樣硬化患者心血管事件的獨立預測因素。

CGRP是一種由37個氨基酸組成的生物活性多肽，主要分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，也廣泛分布于心臟和心血管系統(tǒng)的感覺神經(jīng)纖維中，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強的內(nèi)源性血管舒張肽[5]，可激活腺苷酸環(huán)化酶，促進細胞內(nèi)磷酸腺苷（AMP）升高，擴張冠狀動脈、靜脈和外周血管，正向促進體內(nèi)和體外心肌細胞的收縮和傳導，抑制血管平滑肌細胞增生和脂質(zhì)過氧化，促進血管內(nèi)皮增生，加速血管內(nèi)皮化，保護血管內(nèi)皮細胞[6-8]。有實驗證明，對心血管有作用的藥物可以影響CGRP水平的表達[9]。

左卡尼汀即肉毒堿，是廣泛存在于機體內(nèi)的一種氨基酸的衍生物，是哺乳動物能量代謝需要的體內(nèi)天然物質(zhì)，是長鏈脂酰輔酶A（CoA）進入線粒體氧化的重要輔酶，可協(xié)助長鏈脂肪酸通過線粒體內(nèi)膜進入線粒體進行β氧化，從而避免大量脂酰CoA堆積造成細胞自身凋亡。當心肌細胞缺氧、缺血發(fā)生時，機體產(chǎn)生左卡尼汀不足，機體細胞以無氧酵解為主，長鏈脂肪酸在細胞內(nèi)堆積，導致細胞能量代謝障礙。外源性左卡尼汀可促使堆積的長鏈脂酰CoA進入線粒體內(nèi)，使脂肪酸的β氧化得以順利進行，避免進一步損傷機體細胞[10-13]。有研究者發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀在心血管疾病中是一種有效的抗氧化劑，具有抗氧化和保護內(nèi)皮功能的作用[14-16]。

在本研究中，入選對象均為冠狀動脈造影顯示冠狀動脈狹窄大于或等于70%并有心肌缺血表現(xiàn)者，兩組患者在常規(guī)治療前NO和CGRP水平均不高，說明冠狀動脈狹窄時血管內(nèi)皮細胞釋放的血管舒張因子減少，內(nèi)源性血管舒張肽減少。沈盛輝等[17]研究表明，冠心病患者 CGRP、P物質(zhì)（SP）、心率變異（HRV）有關(guān)參數(shù)的降低與冠狀動脈狹窄程度有密切關(guān)系，CGRP、SP與HRV聯(lián)合檢測可作為評估冠心病患者冠狀動脈病變程度及危險性的指標。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組患者治療后NO和CGRP水平均有不同程度升高，說明應用抗血小板、降脂、控制心率減少心肌耗氧、擴張冠狀動脈等常規(guī)治療后，心肌缺血和內(nèi)皮缺血缺氧有所改善，內(nèi)源性血管舒張因子增加。而應用外源性左卡尼汀的治療組患者NO、CGRP水平升高和心臟不良事件減少更為明顯，說明外源性左卡尼汀能夠促進血管舒張因子釋放增加，也從側(cè)面反映出左卡尼汀能夠保護血管內(nèi)皮功能，顯著減少心血管事件發(fā)生。左卡尼汀可顯著升高NO和CGRP水平，這可能與應用左卡尼汀后改善了血管內(nèi)皮細胞、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的感覺神經(jīng)纖維細胞的能量代謝，促使NO和CGRP釋放增加有關(guān)。

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