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    高效液相色譜法測(cè)定左卡尼汀注射液的含量及雜質(zhì)A

    2015-08-19 16:13:43袁彩君朱天新
    中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥 2015年19期
    關(guān)鍵詞:左卡尼汀測(cè)定高效液相色譜法

    袁彩君+++朱天新

    [摘要] 目的 建立一種以陰離子色譜柱為分離介質(zhì)測(cè)定左卡尼汀注射液含量及雜質(zhì)A的高效液相色譜法。 方法 色譜柱為PhenoSphere 5u SAX 80A(250 mm×4.60 mm),柱溫30℃;流動(dòng)相為乙腈∶磷酸鹽溶液(磷酸二氫鉀6.81 g/L,以氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為4.7)=65∶35;檢測(cè)波長(zhǎng)為205 nm,進(jìn)樣量20 μl;流速1.0 ml/min,外標(biāo)法計(jì)算。 結(jié)果 左卡尼汀和雜質(zhì)A得到有效分離,分離度>1.5,輔料及流動(dòng)相不干擾測(cè)定;左卡尼汀的檢出限和定量限分別為0.5、2 μg/ml,左卡尼汀雜質(zhì)A的檢出限、定量限分別為20、50 ng/ml;左卡尼汀在1034~8274 μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r2=0.99996),雜質(zhì)A在0.25~25 μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r2=0.99987);左卡尼汀和雜質(zhì)A平均回收率分別為101.29%(RSD=0.55%)、100.35%(RSD=1.79%)。 結(jié)論 該方法專屬、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便,可用于左卡尼汀注射液的含量和雜質(zhì)A測(cè)定。

    [關(guān)鍵詞] 左卡尼汀注射液;左卡尼??;雜質(zhì)A;高效液相色譜法;測(cè)定

    [中圖分類號(hào)] R927.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721(2015)07(a)-0008-06

    Content and impurity A of levocarnitine injection determined by high performance liquid chromatography

    YUAN Cai-jun1 ZHU Tian-xin2

    1.Department of Pharmacy,Zhumadian Central Hospital in Henan Province,Zhumadian 463000,China;2.Xintai Pharmaceutical Co., LTD. of Henan Province,Zhumadian 463000,China

    [Abstract] Objective To establish a high performance liquid chromatography (HPLC) method determining the content and impurity A of levocarnitine injection selecting anion chromatographic column as separation medium. Methods The column was PhenoSphere 5u SAX 80A (250×4.60 mm) and the column temperature was 30 ℃.The mobile phase was the ratio of acetonitrile and phosphate solution (potassium dihydrogen phosphate of 6.81 g/L regulated by sodium hydroxide solution with the pH of 4.7) was 65:35.The detection wavelength was 205 nm and injection volume was 20 μl.The flow velocity was 1.0 ml/min and the outcome were calculated by external standard method. Results Levocarnitine and impurity A was effectively separated,and the degree of separation was over 1.5.Determination was not interfered by adjuvant material or mobile phase.The limit of detection (LOD) and limit of quantitation (LOQ) of levocarnitine was 0.5 μg/ml and 2 μg/ml respectively.The LOD and LOQ of impurity A in levocarnitine was 20 ng/ml and 50 ng/ml respectively.Ranging from 1034 to 8274 μg/ml,levocarnitine displayed a good linear relationship (r2=0.99996).Ranging from 0.25 to 25 μg/ml,impurity A displayed a good linear relationship (r2=0.99987).The average recovery rate of levocarnitine and impurity A was 101.29% (RSD=0.55%) and 100.35% (RSD=1.79%). Conclusion The established method is specific,accurate and convenient,which can be used for the determination of content and impurity A in levocarnitine injection.

    [Key words] Levocarnitine injection;Levocarnitine;Impurity A;High performance liquid chromatography;Determination

    左卡尼?。╨evocarnitine,LC)又稱左旋肉毒堿,其主要功能是將長(zhǎng)鏈脂肪酸運(yùn)至線粒體進(jìn)行β-氧化,并產(chǎn)生能量;它還能加速乙酰乙酸的氧化,在酮體代謝中起到積極作用。LC參與異亮氨酸和亮氨酸等代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運(yùn),有益于氨基酸的正常代謝,并參與精子的成熟過(guò)程;其對(duì)脂溶性維生素A、E和D及鈣、磷的吸收還有協(xié)同作用[1]。

    LC注射液首先由意大利Sigma-Tau 公司研制生產(chǎn),并于1999 年12月通過(guò)FDA批準(zhǔn)上市,用于尿毒癥、心血管疾病如心絞痛[2-3]、心肌梗死[4]、心力衰竭等[5]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[6]、腎病[7-9]、肝病[10-11]、糖尿病[12]等疾病的治療,臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。LC與LC制劑的測(cè)定方法較多,有酶法[13]、放射性同位素法[14]、光學(xué)法[15]、滴定法[16]、柱前衍生化HPLC法[17-19]、反相色譜法[20-22]等,其中酶法、同位素法、光學(xué)法、滴定法精密度、重復(fù)性較差;柱前衍生化HPLC法主要用于血藥、尿液濃度監(jiān)測(cè)[17-18]或異構(gòu)體測(cè)定[19],尚無(wú)檢測(cè)雜質(zhì)A的報(bào)道。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[22]收載的方法不能很好地將LC和其雜質(zhì)A分開(kāi)、歐盟藥典[23]所選用的色譜柱為丙胺基甲基硅烷鍵合硅膠柱(aminopropylm ethylsilyl silicagel),在國(guó)內(nèi)尚未找到相應(yīng)的色譜柱,且該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)LC與其雜質(zhì)A的分離度限度要求(≥0.9)較低。本試驗(yàn)建立了以陰離子交換柱為分析介質(zhì)的LC注射液高效液相色譜法(HPLC),可用于該注射液的含量測(cè)定及雜質(zhì)A控制。

    1 儀器與試藥

    高效液相色譜儀(島津LC-10A二元泵),電子分析天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司),水為注射用水,乙腈為色譜純,磷酸二氫鉀、氫氧化鈉均為分析純;左卡尼汀注射液,河南欣泰藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格:1 g∶5 ml,批號(hào)20100801、20100802、20100803;左卡尼汀注射液,意大利Sigma-Tau生產(chǎn),規(guī)格:1g∶5 ml,批號(hào)080480;LC對(duì)照品(美國(guó)藥典會(huì),批號(hào)CAT. No.1359903),LC雜質(zhì)A對(duì)照品:美國(guó)藥典會(huì),批號(hào)CAT. No.1359925。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:PhenoSphere 5u SAX 80A(250 mm×4.60 mm)檢測(cè)波長(zhǎng):205 nm,柱溫:30℃。流動(dòng)相:乙腈∶磷酸鹽(磷酸二氫鉀6.81 g/L,以氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為4.7)=65∶35。流速為1.0 ml/min,進(jìn)樣量為20 μl。

    2.2 溶液制備

    2.2.1 LC對(duì)照品溶液 精密稱取適量LC對(duì)照品,置25 ml 容量瓶中,加流動(dòng)相溶解并稀釋成約5 mg/ml 溶液,振搖、混勻備用。

    2.2.2 參比溶液a 精密稱取LC雜質(zhì)A對(duì)照品適量用水溶解并稀釋成每毫升含0.25 mg的溶液,再精密量取1.0 ml用流動(dòng)相稀釋至10.0 ml,使成25 μg/ml的溶液(雜質(zhì)A濃度為L(zhǎng)C對(duì)照品溶液濃度的0.5%),振搖、混勻備用。

    2.2.3 參比溶液b 精密稱取LC雜質(zhì)A對(duì)照品適量用水溶解并稀釋成每毫升含1.0 mg的溶液,再精密量取1.0 ml用流動(dòng)相稀釋至10.0 ml,使成100 μg/ml的溶液,振搖、混勻備用。

    2.2.4 參比溶液c 精密稱取LC對(duì)照品適量,用參比溶液b溶解并稀釋成每毫升約含LC對(duì)照品10 mg的溶液,振搖、混勻備用。

    2.2.5 供試品溶液 精密量取取LC注射液1.25 ml,用流動(dòng)相稀釋至50 ml,振搖、混勻備用。

    2.3 專屬性

    2.3.1 破壞性試驗(yàn) ①未破壞:取LC約0.1 g,置于10 ml容量瓶中,用2 ml注射用水溶解,再加入流動(dòng)相至刻度,搖勻,作為供試品溶液;②酸破壞:取LC約0.1 g,置于10 ml容量瓶中,用0.5 mol/L鹽酸溶液2 ml溶解,1 h后用1 mol/L氫氧化鈉中和,再加入流動(dòng)相至刻度,搖勻,作為供試品溶液;③堿破壞:取LC約0.1 g,置于10 ml容量瓶中,用0.5 mol/L氫氧化鈉溶液2 ml溶解,1 h后用1 mol/L鹽酸中和,再加入流動(dòng)相至刻度,搖勻,作為供試品溶液;④氧破壞:另取LC約0.1 g,置于10 ml容量瓶中,用過(guò)氧化氫溶液(3滴加水至25 ml)2 ml溶解,1 h后用加入流動(dòng)相至刻度,搖勻,作為供試品溶液;⑤高溫破壞:取LC原料約0.5 g,用注射用水10 ml溶解,于100℃水浴2 h,取2 ml置于10 ml容量瓶中,加入流動(dòng)相至刻度,振搖混勻,作為供試品溶液;⑥光破壞:取LC原料約0.5 g,用注射用水10 ml溶解,強(qiáng)光照射4 h,取2 ml置于10 ml容量瓶中,加入流動(dòng)相至刻度,振搖混勻,作為供試品溶液。

    分別用選定的色譜條件進(jìn)行試驗(yàn),結(jié)果表明在該色譜條件下LC降解產(chǎn)生的各雜質(zhì)峰與主成分峰能很好分離,分離度均>1.5,各破壞性試驗(yàn)樣品色譜圖見(jiàn)圖1。

    2.3.2 干擾試驗(yàn) 按處方取輔料,依供試品溶液制備法制備空白輔料溶液,分別取空白輔料溶液、空白流動(dòng)相、LC對(duì)照品溶液、參比溶液c 20 μl,按2.1項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)行試驗(yàn),結(jié)果見(jiàn)圖2,輔料及流動(dòng)相在LC對(duì)照品和雜質(zhì)A對(duì)照品的保留時(shí)間處無(wú)干擾;LC與最近的雜質(zhì)峰(雜質(zhì)A)的分離度為1.895,LC的理論塔板數(shù)為1369,雜質(zhì)A的理論板數(shù)為2417。

    2.4 LC和LC雜質(zhì)A的檢出限和定量限

    精密量取LC對(duì)照品溶液,逐步稀釋配制系列濃度的溶液,分別進(jìn)樣測(cè)定,以信噪比(S/N)≥3 計(jì)算檢出限,S/N≥10計(jì)算定量限;另將參比溶液a用流動(dòng)相稀釋成不同濃度溶液,同法測(cè)定檢出限和定量限。結(jié)果LC的檢出限和定量限分別為0.5、2.0 μg/ml,LC雜質(zhì)A的檢出限和定量限分別為20、50 ng/ml,色譜圖見(jiàn)圖3。

    2.5 線性關(guān)系考察

    2.5.1 LC線性關(guān)系考察 精密稱取LC對(duì)照品適量,加流動(dòng)相溶解并稀釋至10 mg/ml,精密吸取上述溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0 ml 置10 ml量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,分別吸取20 μl 注入液相色譜儀,記錄色譜圖。以進(jìn)樣濃度為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo),將峰面積(y)對(duì)應(yīng)LC濃度(x)進(jìn)行回歸,得方程:y=876.635 1091x+39 115.3624,r2=0.999 96(n=7)。LC進(jìn)樣濃度在1034~8274 μg/ml 范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

    2.5.2 雜質(zhì)A線性關(guān)系考察 取LC雜質(zhì)A對(duì)照品適量,加流動(dòng)相溶解并稀釋至25 μg/ml,精密吸取上述溶液0.1、1.0、2.0、5.0、10.0 ml置10 ml量瓶中,加流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,分別吸取20 μl 注入液相色譜儀,記錄色譜圖。以進(jìn)樣濃度為橫坐標(biāo),峰面積為縱坐標(biāo), 將峰面積(y)對(duì)應(yīng)雜質(zhì)A濃度(x)進(jìn)行回歸,得方程:y=70 089.711 57x-7196.889 747,r2=0.999 87(n=5)。雜質(zhì)A進(jìn)樣濃度在0.25~25 μg/ml 范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系。

    2.6 精密度試驗(yàn)

    精密稱取LC對(duì)照品適量,加流動(dòng)相溶解并稀釋至5 mg/ml,搖勻備用。吸取20 μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄LC和雜質(zhì)A對(duì)應(yīng)峰的峰面積,分別計(jì)算平均值和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD),結(jié)果LC對(duì)應(yīng)峰和雜質(zhì)A對(duì)應(yīng)峰峰面積平均值的RSD分別為0.38%、1.62%(n=6)。

    2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

    取2.6項(xiàng)下制作的溶液,分別在0、2、4、6、8 h測(cè)定,結(jié)果5次測(cè)定值基本不變,LC對(duì)應(yīng)峰和雜質(zhì)A對(duì)應(yīng)峰峰面積平均值的RSD分別為0.093%、1.01%(n=5),顯示樣品溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.8 重復(fù)性試驗(yàn)

    精密量取同一樣品共6 份,分別加流動(dòng)相溶解并稀釋至5.0 mg/ml,測(cè)定含量,結(jié)果LC對(duì)應(yīng)峰和雜質(zhì)A對(duì)應(yīng)峰峰面積平均值的RSD分別為0. 32%、1.83%,說(shuō)明重復(fù)性良好。

    2.9 LC加樣回收率試驗(yàn)

    依法配制LC 4.0、5.0、6.0 mg/ml 低、中、高3 種濃度溶液各3 份,每份分別按每支的處方量加入輔料,混勻,濾過(guò),依法測(cè)定,LC平均回收率為101.29(n=9),RSD為0.55%,結(jié)果見(jiàn)表1,表明輔料對(duì)測(cè)定無(wú)干擾,回收完全。

    2.10 LC雜質(zhì)A加樣回收率試驗(yàn)

    依法配制LC雜質(zhì)A 12.5、25.0、37.5 μg/ml 低、中、高3 種濃度溶液各3 份,每份分別按每支的處方量加入輔料,混勻,濾過(guò),依法測(cè)定,雜質(zhì)A平均回收率為100.35(n=9),RSD 為1.79 %,結(jié)果見(jiàn)表2,表明輔料對(duì)測(cè)定無(wú)干擾,回收完全。

    2.11 樣品含量測(cè)定

    精密吸取LC注射液三個(gè)批次樣品各1 ml,加流動(dòng)相制成每毫升含5 mg 的溶液作為供試品溶液,取20 μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取2.2項(xiàng)下的LC對(duì)照品溶液和參比溶液a,同法測(cè)定,按外標(biāo)法計(jì)算LC和雜質(zhì)A的量,結(jié)果見(jiàn)表3。

    3 討論

    在主藥強(qiáng)酸、強(qiáng)堿破壞試驗(yàn)及強(qiáng)光光照試驗(yàn)以及高溫試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn),在本實(shí)驗(yàn)HPLC色譜條件下,在相對(duì)于主峰保留時(shí)間1.20處能檢出有關(guān)物質(zhì),經(jīng)與LC雜質(zhì)A對(duì)照品對(duì)比可知本雜質(zhì)即為雜質(zhì)A。為保證產(chǎn)品質(zhì)量,歐洲藥典[23]、美國(guó)藥典[24]均對(duì)LC雜質(zhì)A的限度做出規(guī)定,現(xiàn)有LC注射液國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[22]只對(duì)總雜質(zhì)限度做出規(guī)定(自身對(duì)照法,<2%),未對(duì)已知雜質(zhì)A的限度做出明確規(guī)定。文獻(xiàn)[20]和本文2.3.2項(xiàng)數(shù)據(jù)均顯示LC雜質(zhì)A的響應(yīng)值遠(yuǎn)大于LC,采用自身對(duì)照法單純控制總雜質(zhì)限度難以有效控制LC制劑的質(zhì)量。此外,國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)[16,22]規(guī)定的LC有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法不能將LC和雜質(zhì)A有效分開(kāi),我們?cè)鴩L試用C18柱來(lái)分析LC及雜質(zhì)A,但兩者分離度很小,改變流動(dòng)相配比也難以將兩者的分離度提高到0.9 以上而放棄。

    根據(jù)LC在水溶液中顯弱酸或弱堿性,在水溶液中分子帶有一定電荷的特點(diǎn),參考EP 6.0[23]收載的LC標(biāo)準(zhǔn),我們選擇強(qiáng)陰離子交換柱PhenoSphere 5u SAX 80A為分析介質(zhì),在流動(dòng)相為乙腈∶磷酸鹽(磷酸二氫鉀6.81 g/L,以氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為4.7)=65∶35、流速1.0 ml/min的色譜條件下,LC和降解產(chǎn)生的各雜質(zhì)峰得到有效分離,LC和最近雜質(zhì)峰(雜質(zhì)A)的分離度>1.5,輔料及流動(dòng)相不干擾LC及雜質(zhì)A的測(cè)定。

    在該色譜條件下,LC的檢出限和定量限分別為0.5、2.0 μg/ml,LC雜質(zhì)A的檢出限、定量限分別為20、50 ng/ml;LC在1034~8274 μg/ml 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,雜質(zhì)A在0.25~25 μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好 。

    試驗(yàn)結(jié)果表明該方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、專屬,可用于LC注射液的含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)——雜質(zhì)A的檢測(cè)。

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    (收稿日期:2015-04-03 本文編輯:許俊琴)

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