不同劑量泰嘉在心肌梗死PCI術后患者中的療效及安全性比較

李惠彬 黃建振 戴茵茵 錢正明 魏文娟 彭俊 高佳兒

目前經皮冠狀動脈介入（PCI）手術已成為心肌梗死的主要治療方法，但術后仍有支架內血栓形成的風險。在藥物洗脫支架（DES）時代，患者在植入DES后較長時間內（1年甚至1年以上）仍處于血栓形成的危險狀態(tài)。大規(guī)模臨床試驗已證實氯吡格雷在抗血栓方面療效及安全性均較好，與阿司匹林聯(lián)合使用已成為標準抗栓措施，但價格較高。國產氯吡格雷（商品名：泰嘉）已完成Ⅰ期、Ⅱ期臨床藥理試驗，結果提示其有關藥動學參數(shù)與國外文獻報道一致[1]，且國內已有多項臨床研究證實其療效及安全性與進口氯吡格雷（商品名：波立維）相似，但有關泰嘉在心肌梗死PCI術后長期應用（≥1年）臨床研究不多。本研究通過對比波立維與不同劑量泰嘉在心肌梗死PCI術1年后療效及安全性差異，為泰嘉在PCI術后長期應用提供一定臨床依據(jù)，同時尋找最小應用劑量，減輕患者經濟負擔。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2014年4月至2016年4月我院心肌梗死PCI術后服用標準劑量阿司匹林、波立維滿1年患者160例，男101例，女59例；年齡35～80（61.9±1.4）歲；其中 ST 段抬高者 106例，ST 段壓低者54例；合并癥：高血壓82例，糖尿病47例，高脂血癥71例，合并≥2種基礎疾病50例，吸煙82例，肥胖者40例。所有患者均行急診或擇期PCI術，植入（Promus Element、Excel、Buma）藥物洗脫支架1～3（1.4±0.7）枚。納入標準：均為 PCI術后 1 年內。排除標準：（1）對阿司匹林或氯吡格雷過敏者；（2）近6個月接受過冠脈血運重建治療（包括PCI和冠狀動脈旁路移植術）者；（3）心源性休克者；（4）明顯出血傾向者；（5）有嚴重肝腎功能障礙或有血液系統(tǒng)疾病而不能耐受長期阿司匹林、泰嘉、他汀類藥物治療者；（6）近期有嚴重出血性疾病如腦出血等病史者；（7）有惡性腫瘤者；（8）病變嚴重選擇外科冠脈旁路移植治療者。

1.2 方法

1.2.1 PCI手術方法 經撓動脈常規(guī)方法進行選擇性冠狀動脈造影術，多體位投照并攝像，參照文獻[2]，目測靶病變直徑狹窄≥70%，參考血管直徑≥2.5mm，進行冠狀動脈內支架置入術，根據(jù)患者選擇及術者對病變的判斷選擇不同大小的DES。成功標準：依據(jù)文獻，殘余狹窄≤20%，前向血流達到TIMI3級，無嚴重并發(fā)癥。

1.2.2 分組及給藥方法 所有患者按數(shù)字表法隨機分為A、B、C、D組，每組40例。A組服用阿司匹林100mg 1次/d、波立維（賽諾菲安萬特杭州制藥有限公司，國藥準字J20130085，75mg/片）75mg 1次/d；B、C、D組均服用阿司匹林100mg 1次/d及泰嘉（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司產品，25mg/片）75、50、25mg 1次/d。每組均接受他汀類、ACEI制劑、β受體阻滯劑治療。

1.2.3 隨訪 自試驗啟動，逐步納入患者，截至2017年4月，每例患者隨訪1年，每2～4周門診或電話隨訪，每3個月查1次動態(tài)心電圖、超聲心動圖、血常規(guī)、肝腎功能，記錄主要心血管不良事件（MACE），包括心絞痛、非致死性心肌梗死、靶血管重建、惡性心律失常、心源性死亡、支架內血栓，以及出血事件、血小板減少、胃腸道反應等藥物不良反應情況。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示。組間的差異性比較，計量資料采用方差分析（多組間的比較）或者t檢驗（兩組間的比較）；計數(shù)資料，采用構成比的形式表示，組間的差異性比較采用χ2檢驗或者Fisher確切概率法，兩兩比較采用Bonferroni法進行P值校正，P＜0.05/n（n為比較的次數(shù)）為多重校正后差異顯著。累計事件發(fā)生率曲線比較采用繪制Kaplan-Meier曲線并行Log-rank檢驗，以雙側P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 4組患者的一般臨床資料比較 見表1。

表1 各組患者的一般臨床資料比較[例（%）]

由表1可見，4組患者臨床資料在性別、年齡、高危因素、心肌梗死分型、支架類型、支架植入數(shù)及左心室內徑、LVEF值方面比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表 1）。

2.2 4組患者MACE發(fā)生情況比較 見表2。

表2 4組患者MACE發(fā)生情況比較[例（%）]

由表2可見，D組患者累計MACE較A組明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝6.149，P＝0.014），B、C 兩組與A組比較，差異無統(tǒng)計學意義。各組累計MACE經Kaplan-Meier生存分析計算并繪制K-M曲線見圖1，D組與A組Log-rank比較有統(tǒng)計學差異（χ2＝6.619，P＝0.010），B、C 組與 A 組 Log-rank 比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

圖1 4組MACE的Kaplan-Meier曲線

2.3 各組患者藥物不良反應比較 見表3。

表3 各組患者藥物不良反應比較[例（%）]

由表3可見，4組出血事件、血小板減少及胃腸道反應比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且各組均未出現(xiàn)致死性出血事件。

3 討論

急性心肌梗死發(fā)病急，病死率高，在我國發(fā)病率呈明顯上升的趨勢。冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、激活凝血系統(tǒng)形成血栓是最重要病理生理機制，而血小板在血栓形成中起著舉足輕重的作用。在當今時代，PCI術已成為治療心肌梗死的主流措施，但PCI術后仍有血栓形成風險，血小板活化是關鍵因素，因此心肌梗死患者無論藥物保守治療還是行PCI術治療，抗血小板治療均至關重要。

泰嘉是目前臨床繼阿司匹林后應用最為廣泛的一種抗血小板聚集制劑，其為血小板上ADP受體的拮抗劑，抑制了由ADP介導的血小板與纖維蛋白的結合，進而抑制了主要由血小板和纖維蛋白組成的牢固的白色血栓的形成[2]。其在降低缺血性卒中、心肌梗死發(fā)生率和心血管病死率方面優(yōu)于阿司匹林。多項大規(guī)模臨床試驗，如CAPRIE、CURE、PCI.CURE、COMMET、CLARITY-TIMI 28、CLASSICS、CREDO等[3-5]均證實泰嘉在抗血栓、抑制血小板聚集治療方面的有效性和安全性，與阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療是目前PCI術后標準治療方案[6]。目前市場上多應用波立維，價格較貴，長期服用經濟負擔較大。國產泰嘉經Ⅰ、Ⅱ期臨床藥理試驗顯示藥物代謝動力學、藥動學與國外文獻報道一致，有限幾項檢測泰嘉藥效研究顯示可以有效降低血小板聚集率[7]，在冠狀動脈支架術后的應用中，國內已有不少研究顯示兩者具有相似的療效及安全性。

顧俊等[8]納入107例接受冠狀動脈支架植入術患者，分為泰嘉組49例，波立維組58例，顯示6個月時兩組的MACE、冠脈在狹窄率無統(tǒng)計學差異；出血并發(fā)癥、粒細胞和血小板數(shù)量無差異；盧春山等[9]回顧性收集264例冠狀動脈支架植入術患者，分為波立維組144例，泰嘉組120例，結果隨訪1年，兩組之間心源性死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中發(fā)生率無統(tǒng)計學差異；出血事件、靶血管重建、外周動脈閉塞發(fā)生率無統(tǒng)計學差異；馮克福等[10]觀察了168例冠心病合并糖尿病進行PCI治療的患者，分為泰嘉組73例，波立維組95例，隨訪6個月，結果顯示兩組主要不良心臟事件和出血發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異，認為兩者療效及安全性相似。孟康等[11]研究納入擇期PCI術患者205例，分為泰嘉組104例，波立維組101例，比濁法測定的血小板聚集率較基線下降＞150%的比例兩組無統(tǒng)計學差異，隨訪12個月，兩組心血管事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差別，兩組均未發(fā)生支架內急性或亞急性支架內血栓事件，不增加出血事件。由此可見泰嘉在預防PCI術1年內心血管事件發(fā)生的療效確切，安全性高，與波立維差別不大，但泰嘉在PCI術后長期應用療效及安全性如何尚待臨床驗證。

本研究選取冠心病中心肌梗死這類高危人群為研究對象，通過隨機、對照研究設計，對比不同劑量泰嘉在心肌梗死PCI術1年后療效及安全性方面與波立維的差異，結果顯顯示泰嘉75mg組、泰嘉50mg組MACE事件未見統(tǒng)計學增加，與波立維相比無明顯差異（P＞0.05）；而泰嘉25mg組MACE事件較波立維組有顯著增加（P＜0.05）。本研究中各組出血事件、血小板減少、胃腸道反應等藥物不良反應比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），且均未出現(xiàn)致命性出血事件。由此可見泰嘉預防心肌梗死PCI術后遠期不良心血管事件的療效及安全性與波立維無統(tǒng)計學差異，但其療效存在劑量差異，至少需要50mg/d。

綜上所述，泰嘉可替代波立維預防心肌梗死PCI術后遠期不良心血管事件，為臨床治療提供一定依據(jù)，但本研究樣本量偏少，尚需大型隨機臨床研究進一步證實。

[1] 陳凌,郭若冰,戴軍.氯吡格雷在缺血性心血管疾病防治中的作用[J].中國新藥雜志,2009,9（10）∶718-721.doi:10.3321/j.issn:1003-3734.2000.10.023.

[2] 李蕾,韓江莉,李海燕,等.冠心病患者氯吡格雷抵抗與血小板參數(shù)的相關性分析[J].中華醫(yī)學雜志,2013,93（12）∶916-920.doi:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2013.12.009.

[3]VerheugtFW,MontalescotGSabatineMS,etal.Prehospitalfibrinolysisi with dual antiplatelet therapy in ST-elevation acute myocardial infarction:asubstudyof therandomized doubleblind CLARITY·TIMI 28 trial[J].J Thromb Thrombolysis,2007,23（3）∶173-179.doi:10.1007/s11239-006-9047-y.

[4] Baglia FA,Badellino KO,Li CQ,et al.Factor XI bingding to the platelet glycoprotein Ib/IX/V complex promotes factor XI activation by thrombin[J].J Biol Chem,2002,277（3）∶1662-1668.doi:10.1074/jbc.M108319200.

[5]MazzucatoM,PradellaP Cozzi R,et al.Sequential cytoplasmic calcium signals in a two stage platelet activation process induced by the glycoprotein I bamechanoreceotor[J].Blood,2002,100（8）∶2793-2800.doi:10.1182/blood-2002-02-0514.

[6] Rossi R,Capodanno D,Letieri C,et al.Prevalence,predictor,and long-term prognosis of premature discontinunation of oral antiplatelet therapy after drug eluting stent implantation.Am J Cardiol,2011,107∶186-194.doi:10.1016/j.amjcard.2010.08.067.

[7] 柏瑾,李志善,戚文航,等.國產硫酸氯吡格雷片降低血小板聚集率的臨床觀察[J].中國臨床藥學雜志,2001,10（2）∶67-69.doi:10.3969/j.issn.1007-4406.2001.02.001

[8] 顧俊,胡偉,肖紅兵,等.國產和進口氯吡格雷對PCI近中期預后的影響[J].上海交通大學學報（醫(yī)學版）,2008,28（5）∶608-609.doi:10.3969/j.issn.1674-8115.2008.05.035

[9] 盧春山,周志強,柳景華,等.冠狀動脈支架術后進口氯吡格雷（波立維）與國產氯毗格雷（泰嘉）抗血小板治療的對照研究[J].中國介入心臟病學雜志,2009,17（2）∶67-70.doi:10.3969/j.issn.1004-8812.2009.02.002

[10] 馮克福,馬禮坤,余華,等.國產氯吡格雷在冠心病合并糖尿病患者冠狀動脈支架術后的臨床應用[J].中國臨床保健雜志,2009,12（3）∶233-234.doi:10.3969/j.issn1672-6790.2009.03.004.

[11] Meng Kang,Lu Shu-zheng,Zhu Hua-gang,et al.Use of tailored loading-dose elopidogrel in patients undergoing selected percutaneous coronary intervention based on adenosine diphosphatemediated platelet aggregation[J].Chin Med J,2010,123（24）∶3578-3582.doi:10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2010.24.014.