螺內(nèi)酯聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療慢性心力衰竭的臨床療效及其對自主神經(jīng)功能、瘦素和脂聯(lián)素水平的影響

居來提·艾買提，曼古麗·阿布力孜

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）多發(fā)生于老年人群，主要表現(xiàn)為心室舒張和收縮能力下降，可導致呼吸困難、肺淤血、外周水腫等［1-2］，其主要發(fā)病機制為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，引起水、鈉潴留，加速血管及左心室重塑，增加血管外周阻力，進而引發(fā)心力衰竭［3］。螺內(nèi)酯是臨床常用的醛固酮受體拮抗劑，具有利尿、消除水腫、抑制心肌纖維化、改善心功能等作用［4］。阿托伐他汀降血脂效果確切，同時可改善心功能［5］。CHF患者過度代償?shù)慕桓猩窠?jīng)系統(tǒng)可造成自主神經(jīng)功能紊亂，從而導致心率異常，影響心血管功能，故可通過心率變異性預測心血管事件。瘦素、脂聯(lián)素均是由白色脂肪細胞分泌的脂肪因子，均參與機體炎性反應(yīng)、動脈粥樣硬化等病理過程，其與CHF心功能損傷程度密切相關(guān)［6］。螺內(nèi)酯聯(lián)合他汀類降脂藥物治療CHF的效果確切，但對自主神經(jīng)功能、瘦素及脂聯(lián)素水平的影響國內(nèi)鮮有報道。本研究旨在觀察螺內(nèi)酯聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療CHF的臨床療效，并探討其對自主神經(jīng)功能、瘦素和脂聯(lián)素水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年5月—2015年5月新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院收治的CHF患者96例，均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［1］中的CHF診斷標準，紐約心臟病協(xié)會分級為Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：（1）伴有原發(fā)性肝、腎功能障礙者；（2）合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病及腫瘤疾病者；（3）血肌酐＞222.5 μmol/L，血鉀＞4.5 mg/L者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組48例。兩組患者性別、年齡、病程及紐約心臟病協(xié)會分級比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。兩組患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治療方法 患者均定期監(jiān)測心率、血壓等生命體征，并給予強心、利尿、調(diào)節(jié)水鹽平衡等對癥治療。對照組患者在對癥治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130129）口服，10 mg/次，1次/d。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上給予螺內(nèi)酯（江蘇瑞年前進制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H32020689）口服，20 mg/次，1次/d。兩組患者均持續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，以治療后患者臨床癥狀及體征無變化甚至出現(xiàn)加重、紐約心臟病協(xié)會分級Ⅲ～Ⅳ級為無效；治療后患者臨床癥狀及體征有所改善、紐約心臟病協(xié)會分級Ⅰ～Ⅱ級為有效；治療后臨床癥狀及體征明顯改善、紐約心臟病協(xié)會分級Ⅰ級為顯效［3］。

1.3.2 心功能指標 檢測兩組患者治療前后心功能指標，包括射血分數(shù)（EF）和6分鐘步行距離；患者在靜息狀態(tài)下用同一B超機檢測EF。

1.3.3 自主神經(jīng)功能指標 兩組患者分別于治療前后采用動態(tài)心電監(jiān)護儀（北京美高儀公司）監(jiān)測24 h心率變異性指標，包括5 min RR間期平均值的標準差（SDANN）、RR間期的標準差（SDNN）、相鄰RR間期差值的均方根（RMSSD）、5 min RR間期標準差的平均值（SDNNindex）、相鄰RR間期相差≥50 ms的百分數(shù)（PNN50）。

1.3.4 瘦素、脂聯(lián)素水平 兩組患者分別于清晨治療前后空腹12 h 后采取外周靜脈血 4 ml，經(jīng)抗凝處理后，3 000 r/min 離心10 min（離心半徑13.5 cm），留取上清液，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測瘦素、脂聯(lián)素水平。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（x ±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（u=2.04，P=0.042，見表2）。

2.2 心功能指標 治療前兩組患者EF、6分鐘步行距離及治療后EF比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者6分鐘步行距離長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 自主神經(jīng)功能指標 兩組患者治療前SDANN、SDNN、RMSSD、SDNNindex、PNN50比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者SDANN、SDNN、RMSSD、SDNNindex、PNN50高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 瘦素、脂聯(lián)素水平 治療前兩組患者瘦素、脂聯(lián)素水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者瘦素、脂聯(lián)素水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 不良反應(yīng) 對照組患者開始服用藥物時2例（4.2%）出現(xiàn)面色潮紅、心悸癥狀，觀察組患者開始服用藥物時3例（6.3%）出現(xiàn)面色潮紅、心悸癥狀；對癥治療后兩組患者上述癥狀均消失。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.211，P＞0.05）。

表2 兩組患者臨床療效比較（例）Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 兩組患者治療前后心功能指標比較（）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后心功能指標比較（）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

注：EF=射血分數(shù)

組別 例數(shù) EF（%） 6分鐘步行距離（m）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 26.36±1.28 35.17±1.58 220.4±16.9 357.4±19.9觀察組 48 26.57±1.32 34.71±1.47 224.4±15.9 390.4±17.9 t值 0.791 1.477 1.206 8.533 P值 0.431 0.143 0.231 ＜0.001

表5 兩組患者治療前后瘦素、脂聯(lián)素水平比較（）Table 5 Comparison of leptin and adiponectin between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后瘦素、脂聯(lián)素水平比較（）Table 5 Comparison of leptin and adiponectin between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 瘦素（μg/L） 脂聯(lián)素（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 11.5±1.6 7.7±1.1 11.3±1.3 7.2±1.2觀察組 48 11.4±1.5 6.2±0.7 11.2±1.2 5.7±0.6 t值 0.341 7.670 0.383 7.659 P值 0.734 ＜0.001 0.730 ＜0.001

3 討論

心臟長期高負荷做功可導致心肌病理性重構(gòu)，最終使心功能快速或慢性惡化［7］。螺內(nèi)酯屬醛固酮拮抗劑，可通過阻斷Na+-K+-H+的交換而拮抗醛固酮，進而抑制交感神經(jīng)、心肌纖維化，從而改善心臟舒張、收縮功能。小劑量螺內(nèi)酯（10～20 mg/d）可在一定程度上抑制心室重構(gòu)，但大劑量螺內(nèi)酯可誘發(fā)高鉀血癥，導致臨床使用受限。阿托伐他汀鈣具有抗炎、保護血管內(nèi)皮功能等作用，可有效減輕心肌細胞損傷，抑制CHF心室重構(gòu)，在阿托伐他汀鈣基礎(chǔ)上使用小劑量螺內(nèi)酯可進一步抑制心室重塑，降低CHF患者病死率［5，8-9］。本研究旨在分析螺內(nèi)酯聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療CHF的臨床療效及其對心臟自主神經(jīng)功能、瘦素和脂聯(lián)素水平的影響。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后觀察組患者6分鐘步行距離長于對照組，與陳瑜等［10］研究結(jié)果一致，提示螺內(nèi)酯聯(lián)合阿托伐他汀鈣可有效提高患者臨床療效，改善患者心功能。

心率變異性即竇性心律在一定時間內(nèi)發(fā)生的周期性改變，可反映心臟的自主神經(jīng)功能，評估CHF病情進展［11］。有研究表明，隨著CHF病情進展，心率變異性的時域定量指標隨之改變，交感神經(jīng)張力增加，迷走神經(jīng)功能減弱，循環(huán)系統(tǒng)功能亢進，心臟病變程度加重［12］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者SDANN、SDNN、RMSSD、SDNNindex、PNN50高于對照組，與既往研究結(jié)果相符［12-13］，提示螺內(nèi)酯聯(lián)合阿托伐他汀鈣有助于促進CHF患者自主神經(jīng)功能恢復，降低心臟負荷，分析其原因可能與螺內(nèi)酯抑制交感神經(jīng)興奮性，提高迷走神經(jīng)張力、血管壓力感受性反射，改善心率變異性，進而改善自主神經(jīng)功能等有關(guān)。

脂聯(lián)素是脂肪組織分泌的一種具有生物活性的激素蛋白，具有抗炎、調(diào)脂、抗動脈粥樣硬化等作用，可通過激活磷酸腺苷活化的蛋白激酶而防止心肌細胞肥大和心功能惡化［14］。高脂聯(lián)素血癥是心力衰竭的危險因素，也是心力衰竭預后不佳的預測指標［15］。瘦素可提高交感神經(jīng)活性，增強糖、脂肪代謝，增加心肌耗氧，促進心室重構(gòu)，導致CHF惡化；其與瘦素受體結(jié)合可調(diào)節(jié)組織存儲和能量平衡，增強糖、脂代謝，為心臟提供更多能量，調(diào)控心血管系統(tǒng)平衡，可在一定程度上反映CHF程度［16-17］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者瘦素、脂聯(lián)素水平低于對照組，表明螺內(nèi)酯聯(lián)合阿托伐他汀鈣可有效降低CHF患者瘦素、脂聯(lián)素水平，減輕心肌損傷，延緩病情進展。

表4 兩組患者治療前后自主神經(jīng)功能指標比較（）Table 4 Comparison of index of autonomic nervous function between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后自主神經(jīng)功能指標比較（）Table 4 Comparison of index of autonomic nervous function between the two groups before and after treatment

注：SDANN=5 min RR間期平均值的標準差，SDNN=RR間期的標準差，RMSSD=相鄰RR間期差值的均方根，SDNNindex=5 min RR間期標準差的平均值，PNN50=相鄰RR間期相差≥50 ms的百分數(shù)

組別 例數(shù) SDANN（ms） SDNN（ms） RMSSD（ms） SDNNindex（ms） PNN50（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 48 83.4±14.8 92.4±13.8 93.6±19.9 115.3±21.3 29.3±5.0 34.4±6.1 32.1±5.6 46.3±8.2 6.4±2.1 8.3±3.2觀察組 48 84.4±14.5 104.4±15.5 94.4±20.9 128.8±25.4 29.4±5.1 40.7±6.2 31.4±5.3 52.4±8.6 6.5±2.1 9.8±3.3 t值 0.334 4.006 0.268 2.822 0.097 5.018 0.376 3.557 0.117 2.261 P 值 0.739 ＜0.001 0.784 0.006 0.923 ＜0.001 0.415 0.001 0.903 0.026

綜上所述，螺內(nèi)酯聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療CHF患者的臨床療效確切，可有效改善患者心功能和自主神經(jīng)功能，減輕心肌損傷，延緩病情進展；但本研究未進行長期的隨訪觀察，因此未能了解CHF患者接受治療后遠期瘦素、脂聯(lián)素水平以及自主神經(jīng)功能變化，同時由于患者的臨床療效易受合并癥、生理狀態(tài)、飲食習慣等因素影響，因此結(jié)果結(jié)論仍需擴大樣本量、聯(lián)合多中心進行深入分析。