冠心病與血清殘余膽固醇關(guān)系的研究進展

劉法 申曉彧

摘要 ?低密度脂蛋白膽固醇（LDL.C）升高是冠心病的獨立危險因素，通過下調(diào)LDL.C水平可顯著降低主要不良心血管事件發(fā)生率。隨著研究的深入，殘余膽固醇（RC）也是心血管疾病的預(yù)測因子，且其預(yù)測能力強于LDL.C。綜述近年來冠心病與RC關(guān)系的研究進展。

關(guān)鍵詞 ?冠心??；心血管疾病；脂質(zhì)代謝；殘余膽固醇；綜述

doi： ?10.12102/j.issn.1672.1349.2024.10.016

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心?。┒嘤捎诠跔顒用}硬化使血管管腔狹窄或阻塞造成心肌缺血、缺氧而引發(fā) ?［1］ 。血脂代謝紊亂是冠心病危險因素之一，總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL.C）升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL.C）降低在冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著主要作用。有研究表明，LDL.C升高是冠心病的獨立危險因素，降低LDL.C水平可減少不良心血管事件的發(fā)生 ?［2］ 。因此，歐美國家血脂防治相關(guān)指南均將LDL.C水平作為干預(yù)重心 ?［3.4］ 。隨著他汀類、依折麥布、前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑等降脂藥物的臨床應(yīng)用，以LDL.C為主要降脂目標(biāo)防治心血管病得到臨床的廣泛認可。近年來，有學(xué)者指出殘余膽固醇（RC）預(yù)測心血管病風(fēng)險的能力強于LDL.C ?［5］ 。現(xiàn)綜述近年來冠心病與RC關(guān)系的研究進展。

1 RC的概念及其引起冠狀動脈粥樣硬化的機制

1.1 RC的概念

一般將所有富含TG脂蛋白（TRLs）的膽固醇含量定義為RC，TRLs包括乳糜微粒（CM）、中等密度脂蛋白（IDL）及極低密度脂蛋白（VLDL），主要蛋白質(zhì)成分是載脂蛋白B（ApoB） ?［6.7］ 。由于尚未研發(fā)出同時測定所有 殘留物的直接方法，RC＝TC－HDL.C－LDL.C ?［8］ 。 其他方法如直接自動分析法、免疫分離法和超速離心法由于成本過高，暫未廣泛應(yīng)用于臨床 ?［9.10］ 。普通人一般是規(guī)律進食，故相較于空腹脂質(zhì)濃度，非空腹時測定的結(jié)果可反映血清平均脂質(zhì)水平。

1.2 RC引起冠狀動脈粥樣硬化的機制

RC水平升高導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化的機制尚未明確，目前認為可能的機制：血漿高水平RC可能增加血管內(nèi)膜的通透性，且相較于LDL.C，RC體積小，更易被巨噬細胞捕獲并吸收，加快泡沫細胞形成速度，從而加速冠狀動脈粥樣硬化進程；TRL溶脂引起的氧化 游離脂肪酸導(dǎo)致炎癥反應(yīng)并改變內(nèi)皮功能 ?［11.12］ 。RC

可增強原動脈粥樣硬化血栓形成分子（如細胞間黏附分子.1、血管細胞黏附分子.1和組織因子）的內(nèi)皮表達，從而為其內(nèi)膜保留創(chuàng)造了最佳環(huán)境 ?［11，13］ 。除內(nèi)皮功能障礙和促炎分子生成增加外，RC可激活凝血級聯(lián)反應(yīng)和抑制纖維蛋白溶解 ?［14.15］ 。以上過程均增加了冠狀動脈粥樣硬化的風(fēng)險。

2 RC與冠心病的關(guān)系

2.1 RC評估冠心病風(fēng)險的證據(jù)

2013年一項研究共納入73 513名研究對象，從隊列研究和孟德爾隨機分析了RC與缺血性心臟病的相關(guān)性，結(jié)果顯示，RC每升高1 mmol/L，缺血性心臟?。↖HD）風(fēng)險升高2.8倍 ?［16］ 。一項PREDIMED研究指出，在心血管風(fēng)險較高的超重或肥胖受試者中RC水平與心血管結(jié)果相關(guān) ?［17］ 。慢性冠狀動脈非阻塞性心肌梗死研究顯示，RC水平升高提示病人預(yù)后較差，且兩者之間的關(guān)系獨立于傳統(tǒng)危險因素 ?［18］ 。上述研究證據(jù)是建立在本身患有基礎(chǔ)疾病或心血管風(fēng)險較高的受試者中，研究對象為無動脈粥樣硬化性心血管病 （ASCVD）時，結(jié)果相同。2021年一項研究納入了17 532 名基線無ASCVD的研究對象，中位隨訪時間為18.7年，共發(fā)生了2 143例ASCVD事件，結(jié)果顯示，較高的RC與ASCVD發(fā)病風(fēng)險升高有關(guān)，且獨立于LDL.C和ApoB。與RC低、LDL.C水平較高者相比，RC高、LDL.C較低者心血管病風(fēng)險增加了約21% ?［5］ 。無ASCVD人群中，無論LDL.C水平是否異常，RC水平升高均顯著增加了ASCVD風(fēng)險，且與傳統(tǒng)危險因素、 LDL.C水平無關(guān)。一項研究將RC、脂蛋白（a）［Lp（a）］ 和炎癥指標(biāo)等因素納入主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險的評估中，結(jié)果顯示，高水平RC和Lp（a）將心血管事件風(fēng)險分別增加47%與40%，且每增加1個標(biāo)準差的RC和Lp（a），心血管事件風(fēng)險分別增加26%和24%；RC、Lp（a）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs.CRP）升高的病人發(fā)生MACE風(fēng)險增加了約99%， 低LDL.C水平病人表現(xiàn)更顯著 ?［19］ 。因此，將RC納入殘余風(fēng)險因素的評估可進一步改善極高危人群分層。

2.2 RC與急性冠脈綜合征（ACS）

ACS一般指冠狀動脈粥樣硬化產(chǎn)生的粥樣斑塊不穩(wěn)定或破裂，引起血栓形成，造成不同程度的血管堵塞，影響對應(yīng)區(qū)域的心肌供血，繼而出現(xiàn)一系列的臨床表現(xiàn)。高騰龍等 ?［20］ 選取300例ACS病人作為研究對象，分析RC在ACS病人中的變化，結(jié)果顯示，3組不同類型的ACS病人RC水平均高于非ACS病人，且其與ACS發(fā)病相關(guān)（ P ＜0.05）；非ST段抬高型心肌梗死病人組LDL.C水平低于非ACS病人組，可見，RC與非ST段抬高型心肌梗死的相關(guān)性強于LDL.C。有研究進一步說明LDL.C、RC均與ST段抬高型心肌梗死相關(guān)，且其預(yù)測價值高于LDL.C ?［21］ 。相關(guān)研究顯示，相較于其他血脂成分，RC與青年急性心肌梗死發(fā)病率相關(guān)性最強 ?［22］ 。

2.3 RC與冠狀動脈斑塊進展及鈣化的關(guān)系

冠狀動脈易損斑塊破裂繼而導(dǎo)致的血栓形成是冠脈粥樣硬化病人發(fā)生心血管事件的主要原因。因此，應(yīng)重視早期識別易損斑塊。通過血管內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)高水平RC與斑塊的壞死成分密切相關(guān) ?［23］ 。對840例冠脈粥樣硬化病人進行的回顧性研究顯示，LDL.C＜1.80 mmol/L的亞組內(nèi)，RC是易損斑塊的獨立危險因素（OR＝7.765， P ＝0.001） ?［24］ 。RC與冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）密切相關(guān)，一項研究選取6 544名經(jīng)CT血管造影檢查排除粥樣硬化性心血管疾病的病人，平均隨訪8.6年后，42.5%的病人出現(xiàn)CAC進展，且高RC/低LDL.C與CAC風(fēng)險有明顯相關(guān)性，低RC/低LDL.C與CAC風(fēng)險相關(guān)性相對較低，在LDL.C水平正常病人的相關(guān)性存在 ?［25］ 。

2.4 RC與支架后再狹窄（ISR）的聯(lián)系

ISR是冠狀動脈支架植入后擴張，從而對血管壁造成損傷的結(jié)果，其發(fā)病機制是內(nèi)皮損傷促進血管新生內(nèi)膜過度增生 和再內(nèi)皮化。有研究顯示，維持LDL.C 理想情況下，ISR發(fā)生率為3%～20% ?［26］ ，提示需尋找其他危險因素。已有研究表明，RC是ISR發(fā)生的獨立危險因素 ?［27］ 。冠狀動脈支架植入術(shù)后的回顧性研究結(jié)果顯示，再狹窄組RC平均水平高于未狹窄組 ?［28］ 。因此，在經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)后住院病人的臨床管理中，RC可作為參考數(shù)據(jù)，進而減少ISR及其他不良心血管事件的發(fā)生。

3 RC的藥物治療

目前，降低RC的治療方法集中在降低LDL.C方面 ?［29］ ，降低RC僅作為一種補充的治療策略。經(jīng)典降脂藥的應(yīng)用有他汀類、貝特類、Omega.3脂肪酸及PSK9抑制劑等，再輔以飲食控制和生活方式改善可不同程度地發(fā)揮降低RC作用。研究表明，不同類型的他汀類藥物可降低RC，其中匹伐他汀降低幅度最大 ?［30］ 。貝特類可降低TG及2型糖尿病病人RC ?［31］ 。一項臨床研究顯示，除降低LDL.C外，PCSK9抑制劑阿莫羅布單抗與安慰劑（在他汀類藥物之上）相比，RC降低了42%～52% ?［32］ 。2022年1月PCSK9抑制劑正式納入醫(yī)保目錄，已上市的如依洛尤單抗、阿利西尤單抗等給病人提供了新選擇。載脂蛋白C.Ⅲ反義抑制劑（Volanesorsen）、血管素樣生成蛋白（NGPTLs）正在研究中，相關(guān)的基因靶向類藥物今后可能應(yīng)用于臨床 ?［33.34］ 。

4 小 結(jié)

RC作為反映冠狀動脈粥樣硬化的新指標(biāo)，對冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后具有重要的價值。在LDL.C水平正常的病人中，控制RC尤為重要，由于其直接測量成本過高，今后可能通過技術(shù)革新使RC得到推廣。RC的致病機制及藥物控制手段尚未明確，期待深入的研究發(fā)掘其廣泛的應(yīng)用價值。

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（收稿日期：2023.03.11）

（本文編輯 薛妮）