天士力：中藥國際化“叩門”20載

劉俊卿

天士力在20年的國際化進(jìn)程中，已經(jīng)發(fā)生了翻天覆地的變化?！白叱鋈ァ钡倪^程，也是現(xiàn)代中藥全產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)化升級(jí)的過程，直接帶動(dòng)了全產(chǎn)業(yè)鏈先進(jìn)制造的提升。

早在上世紀(jì)90年代初，天士力控股集團(tuán)有限公司（下稱“天士力”）董事局主席閆希軍從回歸自然的潮流和人類疾病譜發(fā)生變化的趨勢，悟出了治療人的生命與健康第一殺手——心血管病的藥品會(huì)大有市場。這其中，復(fù)方丹參治療心腦血管病有著悠久的歷史，全國已經(jīng)有150多家藥廠生產(chǎn)復(fù)方丹參片。然而，由于受到傳統(tǒng)工藝的影響，復(fù)方存在見效慢、質(zhì)量不穩(wěn)定的弊端，一直被認(rèn)為是輔助用藥。天士力通過優(yōu)選的萃取技術(shù)和先進(jìn)的工藝，形成新的劑型滴丸劑。1993年底，經(jīng)過試制、申報(bào)、驗(yàn)證和臨床試驗(yàn)，一種全新的現(xiàn)代中藥——復(fù)方丹參滴丸獲得國家新藥證書和生產(chǎn)文號(hào)。

正是這小小的滴丸為天士力掘出第一桶金，并為日后天士力的大發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。1994年5月，254醫(yī)院與天津中央藥業(yè)共同組建了天士力的前身——天使力聯(lián)合制藥公司，閆希軍擔(dān)任總經(jīng)理。至今，天士力已經(jīng)走過24年的成長歷程，從一家名不見經(jīng)傳的“小企業(yè)”一躍成為現(xiàn)代中藥的領(lǐng)軍者。

“走出國門，走向世界，實(shí)現(xiàn)中藥國際化，不僅是天士力自身發(fā)展的需要，也寄托著天士力以中醫(yī)藥造福人類的偉大夢想”，閆希軍如是說。

邁出第一步：初獲FDA認(rèn)可

閆希軍明確提出，“國際化是檢驗(yàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的唯一標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

1996年，原國家科委和中醫(yī)藥行政管理部門提出“中藥國際化”戰(zhàn)略，次年制定了《中藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略》，在全國范圍內(nèi)挑選中成藥，以藥品身份向美國FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局，簡稱FDA，下同）申報(bào)，爭取2～3個(gè)中成藥進(jìn)入西方主流醫(yī)藥市場。

1996年7月，閆希軍做出一個(gè)決定，很多人至今仍覺得不可思議。成立僅僅2年的天士力，決定響應(yīng)國家號(hào)召，將復(fù)方丹參滴丸送到美國，在美國申請F(tuán)DA新藥臨床研究，進(jìn)而獲得藥品資格在美國上市銷售。這項(xiàng)對(duì)企業(yè)發(fā)展歷史產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的重大決策，使天士力產(chǎn)生了根本性的變化。要知道，此前3年復(fù)方丹參滴丸才獲得國家的新藥證書和生產(chǎn)批文，在國內(nèi)也才剛剛起步，去美國敲FDA的門，被認(rèn)為是不知道天高地厚。

在此之前，從沒有復(fù)方中藥制劑在美國FDA提出過申請。因?yàn)闆]有得到美國藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)，中藥不能以藥品身份在美國市場銷售。根據(jù)美國法律，中藥只能以保健品、食品或者食品補(bǔ)充劑的方式出現(xiàn)，分銷渠道僅僅集中在華人的中藥鋪和雜貨店，且不允許標(biāo)明功能療效、不允許廣告宣傳，更談不上進(jìn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院納入醫(yī)保。

1996年，閆希軍隨國家中醫(yī)藥管理局代表團(tuán)到美國考察，他的內(nèi)心充滿了要實(shí)現(xiàn)中藥國際化的期待。“可是到了FDA一看才知道，我們離國際化還差十萬八千里。”這就是閆希軍必須面對(duì)的現(xiàn)實(shí)。

“人家不接納你，那是因?yàn)槟悴环先思业臉?biāo)準(zhǔn)?！睌[在閆希軍面前的除了困難還是困難。他冷靜下來，理出頭緒，要讓中藥國際化，必須讓中藥標(biāo)準(zhǔn)化，靠標(biāo)準(zhǔn)化走進(jìn)國際市場?；貒螅R上派人員到美國做詳細(xì)考察，對(duì)照FDA審批新藥上市程序和規(guī)范，找出上萬個(gè)問題，逐個(gè)突破攻關(guān)。

面對(duì)美國FDA，閆希軍無疑是自信的。幾千年中藥的發(fā)展傳承，使中華民族深受其益，現(xiàn)在應(yīng)該運(yùn)用現(xiàn)代科技破解古老方劑的秘密，讓全世界分享現(xiàn)代中藥的文明成果。在他看來，以現(xiàn)代中藥理念指導(dǎo)研發(fā)的復(fù)方丹參滴丸與美國FDA的要求最接近。復(fù)方丹參滴丸通過國家有關(guān)部門組織的預(yù)審，并由原國家科委生命科學(xué)技術(shù)發(fā)展中心進(jìn)一步修改完善后，赴美參加申請。閆希軍為此再去美國，請教專家，完善申報(bào)材料，利用一切機(jī)會(huì)向美國藥學(xué)專家、官員和學(xué)者介紹中醫(yī)藥，介紹復(fù)方丹參滴丸在治療心血管疾病中的效果。1997年12月9日，經(jīng)過艱苦努力，美國FDA就天士力提出的復(fù)方丹參滴丸新藥臨床研究申請作出書面回復(fù)：復(fù)方丹參滴丸通過新藥臨床研究申請，可以直接進(jìn)入二期、三期臨床試驗(yàn)。這標(biāo)志著中國第一個(gè)復(fù)方中成藥得到了國際權(quán)威藥品管理部門的初步認(rèn)可，盡管這不等同于最終的認(rèn)證，但也意味著中藥國際化邁出了重要一步。

臨床試驗(yàn)受困

閆希軍原來以為，拿到了美國FDA臨床研究批件就離國際化不遠(yuǎn)了。然而幸福是短暫的，通向國際市場的路依然漫長。二期臨床試驗(yàn)遭遇到幾乎無法克服的困難。

1998年，閆希軍在北京與相關(guān)醫(yī)院和專家溝通，計(jì)劃在國內(nèi)開展二期、三期臨床試驗(yàn)，但是相關(guān)專家卻給出了否定的意見，因?yàn)槊绹难芯糠椒ㄊ腔瘜W(xué)藥的試驗(yàn)方法，和中醫(yī)完全不對(duì)應(yīng)。

想讓FDA接納，只能適應(yīng)對(duì)方的規(guī)則。閆希軍沒有死心，繼續(xù)尋找相關(guān)試驗(yàn)的可能性。彼時(shí)，復(fù)方丹參滴丸已經(jīng)在國內(nèi)藥監(jiān)部門獲得批準(zhǔn)，相關(guān)部門也不可能為美國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)而批準(zhǔn)重新實(shí)驗(yàn)。更為困難的是，美國FDA要求的跑平板心臟運(yùn)動(dòng)耐受力實(shí)驗(yàn)具有很高的危險(xiǎn)性，國內(nèi)不具備相應(yīng)的試驗(yàn)條件，即便完善了設(shè)備也缺乏試驗(yàn)的技術(shù)體系和安全保障。去美國試驗(yàn)，以當(dāng)時(shí)天士力的能力，完全沒有可能。與國內(nèi)一個(gè)新藥研發(fā)幾千萬的費(fèi)用相比，在美國，F(xiàn)DA每一期都需要巨額的資金支持，申報(bào)意味著大投入、長周期、高風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)雜工程，前期篩選到后期上市的成功率不足2%，而投入超過5億美元。更為重要的是，新藥的專利有效期僅僅5～7年，企業(yè)面臨很大的風(fēng)險(xiǎn)。時(shí)間在一次次挫折中流逝。中藥國際化走不通和天士力虎頭蛇尾等消息隨之傳出。

再出發(fā)：引領(lǐng)中藥國際化

2006年，天士力再度就復(fù)方丹參滴丸向美國FDA申報(bào)并獲得二期、三期臨床試驗(yàn)批件。“與向美國FDA申報(bào)的新研制的歐美化學(xué)藥不同，中成藥往往是已經(jīng)被反復(fù)證明安全、有效的藥品，美國FDA對(duì)此是持有認(rèn)可的態(tài)度，因此復(fù)方丹參滴丸無需提供臨床前動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)?！遍Z希軍信心十足。

事實(shí)上，在2006年天士力再次啟動(dòng)FDA二期臨床試驗(yàn)時(shí)，這一藥品在國內(nèi)的銷售額已經(jīng)連續(xù)4年超過20億元，超過600萬人服用了這一藥品。

4年之后，2010年8月，天士力宣布復(fù)方丹參滴丸已經(jīng)通過FDA關(guān)鍵的二期臨床試驗(yàn)。經(jīng)過1年零8個(gè)月的臨床試驗(yàn)研究，復(fù)方丹參滴丸安全性和有效性獲得了充分證明。美國FDA出具的試驗(yàn)結(jié)果顯示，志愿者服用復(fù)方丹參滴丸后，主要治療指標(biāo)跑平板試驗(yàn)的時(shí)間平均延長42秒，呈現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；硝酸甘油用量、心絞痛發(fā)作次數(shù)和時(shí)間、病人生活質(zhì)量改善程度等比其他多項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)均一直顯示出了相同的積極趨勢。試驗(yàn)證明復(fù)方丹參滴丸對(duì)于慢性穩(wěn)定型心絞痛有良好的改善作用，長期服用具有治療效果和安全性。

2010年初，美國FDA進(jìn)行了評(píng)估，評(píng)估結(jié)束后，F(xiàn)DA致函天士力北美藥業(yè)公司說：“二期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，服藥4周后，復(fù)方丹參滴丸在心絞痛二次發(fā)生預(yù)防和治療方面具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他次要觀察指標(biāo)也顯示了同樣的療效，支持主要觀察指標(biāo)的結(jié)論?！?010年7月，美國FDA充分認(rèn)可復(fù)方丹參滴丸的研究結(jié)果，同意進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，并在FDA網(wǎng)站上公布了二期臨床試驗(yàn)的消息。

2016年3月，現(xiàn)代中藥復(fù)方丹參滴丸在全球9個(gè)國家和地區(qū)的127多個(gè)臨床中心順利完成美國FDA三期臨床試驗(yàn)，成為全球首例完成FDA三期臨床試驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑，對(duì)我國中藥國際化事業(yè)具有里程碑意義。

2017年，復(fù)方丹參滴丸FDA三期臨床試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)正式公布。數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)DA肯定了復(fù)方丹參滴丸的臨床試驗(yàn)的價(jià)值，臨床試驗(yàn)第六周時(shí)復(fù)方丹參滴丸的高、低劑量治療組相對(duì)安慰劑組和三七拆方組，對(duì)提高平板運(yùn)動(dòng)時(shí)間在統(tǒng)計(jì)學(xué)水平上具有顯著意義。但由于三期臨床試驗(yàn)分布9個(gè)國家和地區(qū)的127個(gè)臨床中心，特別是烏克蘭的國內(nèi)戰(zhàn)爭，讓那里的試驗(yàn)遇阻，造成可統(tǒng)計(jì)病人數(shù)下降，進(jìn)而影響了四周臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，使得統(tǒng)計(jì)結(jié)果由顯著變成臨界顯著。天士力需要在已完成的三期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，再次驗(yàn)證六周統(tǒng)計(jì)顯著的臨床試驗(yàn)。這意味著復(fù)方丹參滴丸離正式獲得美國FDA批準(zhǔn)僅一步之遙。在美國FDA審批藥物的歷史上，F(xiàn)DA要求進(jìn)行補(bǔ)充驗(yàn)證研究的例子很常見，天士力要做的就是全力以赴完善后續(xù)工作了。

國際化帶動(dòng)效應(yīng)

如果最終獲批，復(fù)方丹參滴丸將成為首個(gè)獲得美國FDA批準(zhǔn)的復(fù)方中成藥。

而天士力在20多年的國際化進(jìn)程中，已經(jīng)發(fā)生了翻天覆地的變化。

“‘走出去的過程，也是現(xiàn)代中藥全產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)化升級(jí)的過程，直接帶動(dòng)了全產(chǎn)業(yè)鏈先進(jìn)制造的提升?！遍Z希軍如此評(píng)價(jià)國際化對(duì)企業(yè)發(fā)展的影響。

天士力現(xiàn)代中藥國際化研究帶動(dòng)了多組分藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系的建立?，F(xiàn)代中藥國際化也帶動(dòng)了中藥制藥技術(shù)和制藥裝備的創(chuàng)新。經(jīng)過持續(xù)不懈的工藝摸索和裝備研發(fā)，天士力逐步打造出國際水平的現(xiàn)代中藥先進(jìn)技術(shù)制造平臺(tái)。智能化裝備使數(shù)據(jù)集成化，保證了制藥技術(shù)數(shù)據(jù)的完整性。

創(chuàng)造微滴丸膠囊新劑型及其制劑裝備。創(chuàng)新微滴丸高速滴制與深冷氣體成型技術(shù)與裝備，建設(shè)了全新的提取與制劑（含無菌制劑）生產(chǎn)線，建立中藥生產(chǎn)數(shù)控模型，實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)和質(zhì)控信息的數(shù)字化，形成常規(guī)滴丸及微滴丸國際化OEM生產(chǎn)基地。

創(chuàng)新集成化高速微滴丸技術(shù)系統(tǒng)。持續(xù)開展工藝、裝備、生產(chǎn)制造新技術(shù)改進(jìn)與創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)中藥先進(jìn)制造關(guān)鍵技術(shù)突破，天士力于2016年1月成功獲批國家發(fā)改委“中藥先進(jìn)制造技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室”。

在閆希軍看來，只有通過質(zhì)量數(shù)字化與工業(yè)化、信息化的融合，才能把傳統(tǒng)中藥的模糊語言轉(zhuǎn)換為現(xiàn)代中藥的數(shù)字化語言，把中藥的數(shù)字化語言集成為邏輯性系統(tǒng)，把中藥的數(shù)字系統(tǒng)導(dǎo)入智能制造裝備，才能實(shí)現(xiàn)基于數(shù)據(jù)整合的產(chǎn)品全生命周期協(xié)同管理，最終打造“會(huì)說話的現(xiàn)代中藥”。

為了達(dá)到國際藥物研究和藥品監(jiān)管近乎嚴(yán)苛的安全性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，天士力創(chuàng)造了具有高頻深冷滴制技術(shù)的第五代滴丸機(jī)，單滴頭滴速達(dá)到每秒100滴，每盤可以承載60～100個(gè)滴頭，實(shí)現(xiàn)了提效率、提品質(zhì)、降成本的綜合效益。

資料顯示，2015年4月，天士力現(xiàn)代中藥制造領(lǐng)域數(shù)字化創(chuàng)新生產(chǎn)能力通過工信部“兩化融合管理體系”認(rèn)定；2015年10月，獲得科技部批準(zhǔn)建設(shè)“創(chuàng)新中藥關(guān)鍵技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”；近年來又獲得國家發(fā)改委批準(zhǔn)建設(shè)“中藥先進(jìn)制造技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室”，入選工信部“2016年智能制造試點(diǎn)示范”項(xiàng)目。

國際化研發(fā)也帶動(dòng)了研究水平的突破。根據(jù)國際化產(chǎn)品研發(fā)實(shí)踐，設(shè)計(jì)創(chuàng)新中藥關(guān)鍵技術(shù)研究方向與路線，為創(chuàng)新中藥研發(fā)、中藥國際化奠定技術(shù)支撐平臺(tái)。天士力中藥國際化的研究與創(chuàng)新，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)中藥有效物質(zhì)基礎(chǔ)一致性，中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的一致性，中藥臨床療效的一致性，將現(xiàn)代中藥制藥技術(shù)和制藥裝備推進(jìn)到一個(gè)新水平，并逐步建立中國獨(dú)有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的現(xiàn)代中藥集成化技術(shù)體系與制藥裝備體系，通過技術(shù)信息化，推動(dòng)中藥智能制造走向世界。

天士力根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?；?、智能化的要求，確定技術(shù)升級(jí)目標(biāo)、升級(jí)路線和升級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，使集團(tuán)內(nèi)越來越多的產(chǎn)業(yè)走向新型工業(yè)化，使大健康產(chǎn)品特別是現(xiàn)代中藥產(chǎn)品達(dá)到科技含量豐富、質(zhì)量安全可控、標(biāo)準(zhǔn)體系完備、制造全程追蹤、數(shù)字內(nèi)涵精準(zhǔn)的要求。

2015年4月，天士力通過現(xiàn)代中藥制造領(lǐng)域數(shù)字化創(chuàng)新生產(chǎn)能力“兩化融合管理體系”現(xiàn)場認(rèn)定及公示，成為全國首批、天津市六家、天津制藥行業(yè)首家通過認(rèn)定的企業(yè)，并獲得推薦成為全國20家示范企業(yè)之一。

天士力在復(fù)方丹參滴丸國際化研究的帶動(dòng)下，以大平臺(tái)為基礎(chǔ)，繼續(xù)推動(dòng)更多國際化項(xiàng)目。截至目前，天士力的國際化研發(fā)項(xiàng)目超過20項(xiàng)，其中復(fù)方丹參滴丸、柴胡滴丸、芪參益氣滴丸、藿香正氣滴丸、穿心蓮內(nèi)酯滴丸、水飛薊賓膠囊已經(jīng)注冊批準(zhǔn)成為加拿大天然健康品。

天士力的國際化研發(fā)實(shí)踐也為其他中藥企業(yè)提供了示范。在國家中醫(yī)藥管理局指導(dǎo)下，依托國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)的支持，以天士力為主，由12家企業(yè)、6家科研院所聯(lián)合，以市場化模式，搭建中藥國際化科研平臺(tái)——中醫(yī)藥世界聯(lián)盟。目前已有7家單位8個(gè)產(chǎn)品依托聯(lián)盟的力量進(jìn)入國際申報(bào)，形成中藥國際化的集團(tuán)軍。