耐多藥肺結(jié)核的臨床治療及不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

李愛華　朱益如

[摘要] 目的 分析耐多藥肺結(jié)核的臨床治療及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 方法 研究階段為2015年3月～2017年3月，共納入研究對象296例，均為耐多藥肺結(jié)核患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，對照組采用標(biāo)準(zhǔn)用藥方案，觀察組在標(biāo)準(zhǔn)用藥方案基礎(chǔ)上聯(lián)合左氧氟沙星、帕司煙肼治療，比較兩組臨床效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 觀察組總有效94.59%（140/148）明顯高于對照組總有效81.08%（120/148），差異顯著（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。296例研究對象共出現(xiàn)36例不良反應(yīng)，其中用藥7 d內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)3例，8～15 d發(fā)生不良反應(yīng)4例，16～30 d發(fā)生不良反應(yīng)19例，31～45 d發(fā)生不良反應(yīng)9例，超過45 d發(fā)生不良反應(yīng)1例。性別、年齡、耐藥株來源不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 針對耐多藥肺結(jié)核患者的治療中，可考慮采用在標(biāo)準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合左氧氟沙星、帕司煙肼，臨床療效良好，滅菌效果好。但是為確保治療效果和用藥安全，治療過程中需要密切關(guān)注患者的病情變化，預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 耐多藥肺結(jié)核；不良反應(yīng)；左氧氟沙星；抗結(jié)核

[中圖分類號] R521 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）29-0079-04

Analysis of the clinical treatment and adverse reactions in multidrug-resistant tuberculosis

LI Aihua ZHU Yiru

Emergency Pharmacy， Guangdong Provincial People's Hospital， Guangzhou 510000， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical treatment and adverse reactions of multidrug-resistant tuberculosis. Methods A total of 296 subjects from March 2015 to March 2017 were included in the study. All of them were patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. They were randomly divided into the control group and the observation group. The control group used the standard drug regimen. The observation group was treated with levofloxacin and paesium on thebasis of standard drug regimen. The clinical effects and adverse reactions of the two groups were compared. Results The total effective rate of observation group was 94.59%（140/148）， which was significantly higher than that of the control group [81.08%（120/148）]， and the difference was significant（P<0.05）. There was no significant difference in the overall incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）. A total of 36 adverse reactions occurred in 296 subjects， including 3 cases of adverse reactions within 7 days， 4 cases of adverse reactions occurred in 8-15 days， 19 cases of adverse reactions occurred in 16-30 days， and 9 cases of adverse reactions occurred in 31-45 days. One case of adverse reactions occurred over 45 days. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between gender， age and drug-resistant strains， and there was no statistical significance（P>0.05）. Conclusion In the treatment of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis， it is considered to be combined with levofloxacin and paesiumbased on the standard treatment plan. The clinical effect is good and the sterilization effect is good. However， in order to ensure the therapeutic effect and the safety of medication， it is necessary to pay close attention to the patient's condition changes during the treatment process to prevent adverse reactions.

[Key words] Multidrug-resistant tuberculosis； Adverse reactions； Levofloxacin； Anti-tuberculosis

一項針對肺結(jié)核的調(diào)查研究顯示，我國2016年肺結(jié)核死亡人數(shù)為2465人，同比增長8.1%[1]。肺結(jié)核作為一種常見感染性疾病，是因感染結(jié)合分枝桿菌導(dǎo)致。目前臨床采用抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核，由于其中存在不合理用藥的情況，特別是臨床中比較常見的藥物例如異煙肼等，抗生素的濫用導(dǎo)致耐藥性顯著上升，越來越多的肺結(jié)核患者出現(xiàn)耐多藥肺結(jié)核，這種情況下大大增加肺結(jié)核的治療難度，也增加患者的心理負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前臨床上針對耐多藥肺結(jié)核的治療不僅要考慮到臨床療效，其用藥安全性也是臨床考慮的重點方面之一[2]。既往采用的二線藥物進(jìn)行耐多藥肺結(jié)核的治療容易產(chǎn)生各種不良反應(yīng)[3]。本次研究擬打算采用聯(lián)合用藥的方式，在了解臨床療效的同時分析不良反應(yīng)情況，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

共收集296例我院在2015年3月～2017年3月期間收治的耐多藥肺結(jié)核患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，對照組共148例，男86例，女62例，年齡22～69歲，平均（46.99±3.95）歲，浸潤性肺結(jié)核79例，空洞性肺結(jié)核69例，初始耐藥12例，獲得性耐藥136例，首發(fā)患者71例， 復(fù)發(fā)77例；病程1～18（10.72±3.94）年。觀察組148例，男90例，女58例，年齡21～71歲，平均（47.02±4.01）歲，浸潤性肺結(jié)核80例，空洞性肺結(jié)核68例，初始耐藥15例，獲得性耐藥133例，首發(fā)患者75例， 復(fù)發(fā)73例；病程1.5～19（10.92±3.98）年。兩組患者性別、年齡等一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)痰培養(yǎng)結(jié)果、胸部X線片等確診肺結(jié)核[4]；②經(jīng)藥敏試驗對2種及以上的常規(guī)抗結(jié)核藥存在耐藥性[5]；③經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，患者或患者家屬簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期接受過氟喹諾酮類藥物治療；②合并糖尿病、矽肺、惡性腫瘤及心血管、肝腎、造血系統(tǒng)疾病等[6]；③臨床治療不全者；④精神障礙者；⑤藥物禁忌證者；⑥兒童、老人、合并妊娠、處于哺乳期女性。

1.2方法

所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，療程為12個月。治療方案：劑量：A：阿米卡星（齊魯制藥有限公司，規(guī)格型號 0.2 g/2 mL，國藥準(zhǔn)字H37020562）體重<50 kg患者400 mg/d，體重≥50 kg患者600 mg/d，1次/d；Th：從200 mg/d開始，3～5 d后逐漸加大至600 mg/d，3次/d；Z：體重<50 kg患者1500 mg/d，體重≥50 kg患者1750 mg/d，3次/d；L：0.4～0.6 g/次，每周用藥2次；E：體重<50 kg患者750 mg/d，體重≥50 kg患者1000 mg/d，1次/d。

觀察組在對照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合V：0.4 g/次，每日1次；D：0.3 g/次，每日3次，靜脈滴注。結(jié)合患者個體情況以及耐藥情況、用藥情況適當(dāng)增減藥物，整個治療過程中同時給予保肝藥物。

注：阿米卡星（A）、吡嗪酰胺（成都錦華藥業(yè)有限責(zé)任公司，產(chǎn)品規(guī)格：0.25 g×100 s，國藥準(zhǔn)字H5102 0877）（Z）、丙硫異煙胺（沈陽紅旗制藥有限公司，規(guī)格型號：0.1 g×100 s，國藥準(zhǔn)字H21022339）（Th）、乙胺丁醇（杭州民生藥業(yè)有限公司，規(guī)格型號：0.25 g×100 s，國藥準(zhǔn)字H33021602）（E）、利福噴?。ㄋ拇ㄊ￠L征藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格型號：0.15g×10?！?板，國藥準(zhǔn)字H10940211）（L）、左氧氟沙星[第一三共制藥（北京）有限公司，產(chǎn)品規(guī)格：0.5 g×4 s，國藥準(zhǔn)字H20040091]（V）：帕司煙肼（重慶華邦制藥有限公司，規(guī)格型號：100 mg×100 s，國藥準(zhǔn)字H50022019）（D）。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄與對比兩組臨床療效以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]：治愈：治療后，患者的臨床癥狀、體征消失，經(jīng)X線檢查肺部病灶全部吸收，空洞消失；良好：治療后，患者的臨床癥狀、體征明顯改善，經(jīng)X線檢查肺部病灶直徑減少≥50%，空洞直徑減少≥50%；改善：治療后，患者的相關(guān)癥狀有所改善、緩解，經(jīng)X線檢查肺部病灶直徑減少<50%，空洞直徑減少<50%；無進(jìn)展：經(jīng)X線檢查，患者肺部病灶無變化或擴(kuò)大，空洞無縮小或增大，相關(guān)臨床癥狀無好轉(zhuǎn)或加重。總有效率=治愈率+良好率+改善率。不良反應(yīng)情況：觀察不良反應(yīng)、不良反應(yīng)時間、相關(guān)因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

將納入此次研究的296例患者的臨床資料、治療情況等全部錄入SPSS19.0軟件中，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用卡方檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較

見表1，觀察組總有效94.59%（140/148）明顯高于對照組總有效81.08%（120/148），差異顯著（P<0.05）。

2.2兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3 36例不良反應(yīng)發(fā)生時間情況

296例研究對象共出現(xiàn)36例不良反應(yīng)，其中用藥7 d內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)3例，8～15 d發(fā)生不良反應(yīng)4例，16～30 d發(fā)生不良反應(yīng)19例，31～45 d發(fā)生不良反應(yīng)9例，超過45 d發(fā)生不良反應(yīng)1例，見表3。

2.4 36例不良反應(yīng)發(fā)生相關(guān)因素

見表4。性別、年齡、耐藥株來源不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

耐多藥肺結(jié)核的出現(xiàn)導(dǎo)致肺結(jié)核進(jìn)一步成為全球關(guān)注的衛(wèi)生及社會問題[8]。由于肺結(jié)核的傳染方式多樣以及較高的病死率，在臨床上屬于比較難治療的疾病之一[9]。加上臨床在治療肺結(jié)核時各種不合理用藥是我國耐多藥肺結(jié)核發(fā)生的主要原因之一[10]。不合理用藥不僅會殺滅患者體內(nèi)的敏感性菌，還可能導(dǎo)致耐藥性菌繁殖速度加快[11]。

目前針對耐多藥肺結(jié)核，主要是采用藥物治療的方式。但是由于結(jié)核分枝桿菌的特殊性，比起其他細(xì)菌感染的疾病而言其用藥療程明顯增加[12]。特別是耐多藥肺結(jié)核患者在接受治療的過程中，會出現(xiàn)各種不良反應(yīng)。不良反應(yīng)的發(fā)生不僅會直接影響到原本治療方案的開展，也會帶給患者嚴(yán)重的身心影響[13]。因此臨床上針對耐多藥肺結(jié)核不僅要重視臨床療效的觀察，同樣需要加強(qiáng)對不良反應(yīng)的監(jiān)測。

在常規(guī)用藥方案的基礎(chǔ)上，聯(lián)合左氧氟沙星、帕司煙肼，左氧氟沙星不僅可發(fā)揮出良好的肺炎鏈球菌、腸桿菌抵抗作用[14]，還可有效抑制革蘭陰性菌，在臨床中的應(yīng)用十分廣泛，包括各種肺部感染疾病、下尿路感染等。在本次研究中，觀察組總有效94.59%（140/148）明顯高于對照組總有效81.08%（120/148），差異顯著（P<0.05）?？梢姳敬斡盟幏桨傅挠行浴?/p>

既往臨床上主要是應(yīng)用利福平等藥物開展治療，但是由于上述藥物容易引發(fā)病菌基因突變，增加耐藥株出現(xiàn)的可能[15]，因此為確保臨床治療效果，降低疾病對患者的影響，目前普遍應(yīng)用5種甚至超過5種藥物進(jìn)行治療，通過了解患者既往的用藥情況，選擇患者從未使用過的藥物進(jìn)行治療，此舉可良好提高臨床治療效果[16]。

本次研究一共納入296例耐多藥肺結(jié)核患者，一組接受標(biāo)準(zhǔn)化治療，一組在標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合左氧氟沙星及帕司煙肼，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。296例研究對象共出現(xiàn)36例不良反應(yīng)，其中用藥7 d內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)3例，8～15 d發(fā)生不良反應(yīng)4例，16～30 d發(fā)生不良反應(yīng)19例，31～45 d發(fā)生不良反應(yīng)9例，超過45 d發(fā)生不良反應(yīng)1例。通過對不良反應(yīng)類型進(jìn)行分析可以發(fā)現(xiàn)，胃腸道反應(yīng)、肝臟毒性、肌肉或關(guān)節(jié)痛最常見。耐多藥肺結(jié)核的耐藥株分為單耐藥、多耐藥、耐多藥、廣泛耐藥4種比較常見的類型，根據(jù)不同的耐藥類型耐多藥肺結(jié)核的治療方案也會出現(xiàn)明顯的差別，針對單耐藥肺結(jié)核患者一般是采用一線用藥治療，而耐多藥肺結(jié)核患者則必須采用二線抗結(jié)核藥物治療[17]。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，不僅影響到治療方案，還會出現(xiàn)藥物更換、調(diào)整藥物劑量、甚至中斷治療等情況出現(xiàn)[18]。這一點提示針對耐多藥肺結(jié)核的治療一定要考慮到耐藥譜，還需要重點考慮到避免不良反應(yīng)的發(fā)生，積極改善耐多藥肺結(jié)核患者預(yù)后[19]。

相關(guān)臨床研究顯示，針對耐多藥肺結(jié)核患者做好不良反應(yīng)的預(yù)測及對高危人群加強(qiáng)監(jiān)測，對于改善耐多藥肺結(jié)核預(yù)后有積極意義[20]。臨床有研究認(rèn)為左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核與年齡、劑量、聯(lián)合用藥、療程等因素有關(guān)[21，22]。但是在本次研究中，性別、年齡、耐藥株來源不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。可見性別、年齡、耐藥株來源并不是導(dǎo)致耐多藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的相關(guān)因素。本次研究可見，296例研究對象僅出現(xiàn)36例不良反應(yīng)，不良反應(yīng)率水平較低，可能與本次研究納入的樣本量較小有關(guān)，提示治療耐多藥肺結(jié)核患者其不良反應(yīng)的發(fā)生與相關(guān)因素仍需要臨床更加深入的研究與分析。

綜上所述，針對耐多藥肺結(jié)核患者的治療中，可考慮采用在標(biāo)準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合左氧氟沙星、帕司煙肼，臨床療效良好，滅菌效果好，具有良好的應(yīng)用價值， 值得推廣應(yīng)用。但是為確保治療效果和用藥安全，治療過程中需要密切關(guān)注患者的病情變化，預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王飛，陳彬，周琳，等.耐多藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)發(fā)生情況[J].中華傳染病雜志，2017，35（2）：83-87.

[2] 王紅艷.耐多藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物引起的不良反應(yīng)發(fā)生情況與處理原則[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2016，3（48）：9548.

[3] 劉金玲，姜麗萍，李偉，等.53例耐多藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況及處理[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2012， 18（2）：75-76.

[4] 段玲，陳章，肖貞良.不同類別氟喹諾酮類藥物對老年耐多藥肺結(jié)核的療效評價[J].西南國防醫(yī)藥，2015，25（5）：484-487.

[5] 劉明，馬英蓮，剛永桂，等.左氧氟沙星和卷曲霉素聯(lián)合化療方案用于耐多藥肺結(jié)核的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（27）：3788-3790.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會.肺結(jié)核診斷和治療指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24（2）：70-74.

[7] 羅惠倩，趙承杰，曹楊榮，等.利福布汀聯(lián)合多種藥物長效治療耐多藥肺結(jié)核療效觀察[J].中國藥師，2015，18（3）：464-466.

[8] 鄭楠，常東岳.帕司煙肼用于復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南， 2012，10（18）：181-182.

[9] 劉會，董雅坤，張娜，等.耐多藥肺結(jié)核患者不同化療方案療效及不良反應(yīng)的臨床觀察[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，36（3）：265-268.

[10] 朱莉貞，傅瑜，初乃惠，等.利福類聯(lián)合多種藥物長療程方案治療耐多藥肺結(jié)核[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2006， 29（8）：520-523.

[11] 彭穎，陳松華，鐘節(jié)鳴，等.耐多藥肺結(jié)核患者未納入診治管理的原因分析[J].浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)，2014，26（3）：272-274.

[12] 王述蓉，馮申奎，黃毅嵐，等.莫西沙星與左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核的系統(tǒng)評價[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，25（15）：3446-3449.

[13] 葉嗣寬，趙攀，楊傳利，等.耐多藥肺結(jié)核早期外科治療的臨床效果分析[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2013，35（7）：685-687.

[14] 張曉靜.左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核療效與安全性的系統(tǒng)評價探討[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2017，30（2）：247-248.

[15] 劉君，周容仲.左氧氟沙星聯(lián)合卷曲霉素治療方案對耐多藥肺結(jié)核患者免疫功能及肝功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，21（1）：38-40.

[16] Chen YC，Chao TY，Leung SY，et al.Histone H3K14hypoacetylation and H3K27 hypermethylation along with HDAC1up-regulation and KDM6B down-regulation are associated with active pulmonary tuberculosis disease[J].Am J Transl Res，2017，9（4）：1943-1955.

[17] 閆麗萍，吳哲淵，張祖榮，等.初治耐多藥肺結(jié)核患者采用初治標(biāo)準(zhǔn)方案治療的前瞻性臨床研究[J].中國防癆雜志，2017，39（1）：33-38.

[18] 周美蘭，符志軍，張和武，等.武漢市359例耐多藥肺結(jié)核患者治療效果分析[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2017，17（3）：248-252.

[19] Dogru S，D？觟ner P.Frequency and outcomes of new patients with pulmonary tuberculosis in Hatay province after Syrian civil war[J].Indian J Tuberc，2017，64（2）：83-88.

[20] Khan M，Alghamdi M，Al-Jahdali H.Reactivation pulmonary tuberculosis in two patients treated with pirfenidone[J].Int J Mycobacteriol，2017，6（2）：193-195.

[21] 蘇偉，阮云洲，趙津，等.91例耐多藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況分析[J].中國防癆雜志，2014， 36（7）：560-565.

[22] 孫小璐，張?zhí)烊A，劉凱.利奈唑胺治療耐藥性肺結(jié)核病的臨床療效及安全性分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2016，18（8）：800-801，804.

（收稿日期：2018-06-21）