狼瘡腎炎腎小管間質(zhì)損傷的臨床分析*

黃雯靜 劉倩 王英 孟曉燕

（廣西壯族自治區(qū)柳州市工人醫(yī)院腎內(nèi)科 柳州545005）

狼瘡腎炎（Lupus Nephritis，LN）是一種自身免疫性損害疾病，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最易出現(xiàn)、最難治療的一種腎臟病并發(fā)癥，伴有明顯的腎臟損害，治療不及時容易危及患者生命安全。臨床發(fā)現(xiàn)約50%的SLE發(fā)病者會出現(xiàn)腎臟受累，如果進(jìn)一步進(jìn)行腎活檢，則幾乎所有的SLE患者都能檢測到腎臟病變，而其中有超過10%的患者會逐漸發(fā)展為慢性腎病，并最終進(jìn)展為終末期腎衰竭，這是SLE患者主要死亡原因之一[1]。終末期腎衰竭患者需要通過透析治療或進(jìn)行腎移植[2]，可見狼瘡腎炎給患者帶來很大的危害。世衛(wèi)組織按臨床及病理表現(xiàn)將狼瘡腎炎分為6型，準(zhǔn)確描述患者腎臟組織病理損傷，判斷病情活動度、臨床癥狀，可以個體化地制定治療方案及評估預(yù)后，更有針對性地加強(qiáng)治療，改善患者生存狀態(tài)，延長其存活期限。目前普遍推行的狼瘡腎炎的分型還是2003年世界腎臟病理學(xué)會發(fā)布的6類分型法，分型方法主要以腎小球損傷為依據(jù)。但狼瘡性腎炎造成的腎臟病變不僅僅累及腎小球，還可波及腎小管等部位，而且有研究報道，腎小管損傷發(fā)生率在狼瘡腎炎患者中非常高，可達(dá)51%[3]，這受到越來越多學(xué)者的關(guān)注。同時腎小管極有可能是狼瘡腎炎的病理損傷原始組織，是狼瘡腎炎重要的獨(dú)立參與者。因此，探討狼瘡腎炎腎小管損傷對于臨床研究狼瘡腎炎的治療方案、評估和改善患者預(yù)后都有著重要意義。本研究對狼瘡腎炎患者發(fā)生腎小管間質(zhì)損傷（TIL）的情況作回顧分析，包括損傷發(fā)生率、損傷程度和差別等，判斷腎小管間質(zhì)損傷對狼瘡腎炎患者預(yù)后的影響，以便向臨床醫(yī)師為患者制定有效的臨床治療方案提供參考。現(xiàn)報道如下：

1 對象與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年9月～2016年5月于廣西壯族自治區(qū)柳州市工人醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎活檢確診為狼瘡腎炎的300例患者的臨床資料。納入研究對象符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)（系統(tǒng)性紅斑狼瘡最新分類標(biāo)準(zhǔn)誕生）[4]。對所有患者腎炎按LN病理分型標(biāo)準(zhǔn)（國際腎臟病協(xié)會及腎臟病理學(xué)會，2003年修訂）[5]重新進(jìn)行病理分型。

1.2 腎臟組織病理評分 腎小管間質(zhì)損傷的評分嚴(yán)格按照國際腎臟病協(xié)會及腎臟病理學(xué)會（2003年修訂）的評分標(biāo)準(zhǔn)[5]，采用半定量評分法，對以下4個項(xiàng)目進(jìn)行評分。（1）間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤：無（0分）、輕度（1分）、中度（2分）、重度（3分）；（2）腎小管萎縮：無（0分）、小于25%（1分）、25%～50%（2分）、50%以上（3分）；（3）間質(zhì)纖維化：無（0分）、輕度（1分）、中度（2分）、重度（3分）；（4）腎小管上皮細(xì)胞變性程度（包括上皮細(xì)胞顆粒變性及空泡變性）：無（0分）、小于25%（1分）、25%～50%（2分）、50%以上（3分）。將以上4個項(xiàng)目的得分累計后計算總分：0分為腎小管間質(zhì)無病變；1～4分為輕度腎小管間質(zhì)病變；5～8分為中度腎小管間質(zhì)病變；9～12分為重度腎小管間質(zhì)病變。狼瘡腎炎的病理活動采用Austin評分。腎小球病變慢性病變指數(shù)（CI）：（1）纖維性新月體（0～3分）；（2）腎小球球性硬化（0～3分）；（3）腎小管萎縮（0～3分）；（4）間質(zhì)纖維化（0～3分）。狼瘡腎炎腎小球活動性指數(shù)（AI）：（1）毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增殖（0～3分）；（2）細(xì)胞性新月體形成（0～6分）；（3）袢壞死 /核碎裂（0～6分）；（4）白細(xì)胞浸潤（0～3分）；（5）纖維素樣壞死（0～6分）；（6）微血栓（0～3分）。

1.3 臨床數(shù)據(jù) 所有臨床數(shù)據(jù)均來自廣西壯族自治區(qū)柳州市工人醫(yī)院電子病歷。臨床結(jié)局指標(biāo)：（1）患者死亡；（2）患者血清肌酐升至基線值1.5倍；（3）患者進(jìn)展為終末期腎病。臨床研究基線值取腎活檢時指標(biāo)，應(yīng)用MDRD公式計算eGFR值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理。計數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計量資料用（±s）表示，符合正態(tài)分布的兩組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選患者臨床、病理情況 300例狼瘡腎炎患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ（包括Ⅲ+Ⅳ）、Ⅳ（包括Ⅴ+Ⅵ）型分別有2例、58例、50例、190例，比例分別為 0.67%、19.33%、16.67%、63.33%。間質(zhì)纖維化的發(fā)生率67.00%、腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤發(fā)生率86.67%、腎小管萎縮發(fā)生率66.67%、腎小管上皮細(xì)胞變性發(fā)生率55.00%。見表1。

表1 入選患者臨床特征及病理數(shù)據(jù)（±s）

表1 入選患者臨床特征及病理數(shù)據(jù)（±s）

注：高血壓病：血壓≥140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；大量蛋白尿：＞3.5 g/24 h；血尿：尿紅細(xì)胞鏡檢＞3～5/HP；貧血：血紅蛋白男＜130 g/L，女＜120 g/L；血小板減少：血小板計數(shù)＜100×109/L；白細(xì)胞減少：白細(xì)胞計數(shù)＜4×109/L；血肌酐升高：肌酐＞110 μmol/L；高脂血癥：甘油三酯＞1.7 mmol/L或總膽固醇＞5.7 mmol/L；低補(bǔ)體：補(bǔ)體C3＜90 mmol/L；a：只有289例患者有抗核抗體檢測資料；b：只有251例患者有抗ds-DNA抗體檢測資料。

項(xiàng)目 n女性[例（%）]年齡（歲）高血壓病[例（%）]大量蛋白尿[例（%）]血尿[例（%）]貧血[例（%）]血小板減少[例（%）]白細(xì)胞減少[例（%）]血清肌酐升高[例（%）]高脂血癥[例（%）]低補(bǔ)體[例（%）]抗核抗體陽性率[例（%）]a抗ds-DNA抗體陽性率[例（%）]b活動性指數(shù)（分）慢性化指數(shù)（分）袢壞死和（或）核碎裂（分）細(xì)胞性新月體（分）纖維性新月體（分）纖維素樣壞死（分）毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增殖（分）微血栓（分）腎小管萎縮（分）間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤（分）腎小球白細(xì)胞浸潤（分）間質(zhì)纖維化（分）腎小管上皮細(xì)胞變性（分）300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 289 251 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300 300數(shù)值242（80.67）31.18±11.72 120（40.00）141（47.00）226（75.33）232（77.33）50（16.67）70（23.33）110（36.67）224（74.67）267（89.00）239（82.70）127（50.60）6.09±3.89 3.00±2.70 0.90±1.35 1.05±1.65 0.21±0.53 0.03±0.25 1.94±0.86 0.19±0.51 1.04±0.98 1.40±0.89 0.84±0.81 1.06±0.98 0.33±0.52

2.2 各型狼瘡腎炎腎小管間質(zhì)損傷的比較 各型腎小管間質(zhì)損傷程度比較采用χ2檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：Ⅱ型（無TIL及輕度TIL占81.03%）腎小管間質(zhì)損傷程度明顯輕于Ⅲ型（無TIL及輕度TIL占60.00%）和Ⅳ型（無TIL及輕度TIL占48.42%），但Ⅲ型和Ⅳ型間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.126，P=0.327）。四種類型之間比較，χ2=13.857，P=0.000。各型損傷的指標(biāo)比較采用秩和檢驗(yàn)，結(jié)果顯示：各指標(biāo)評分之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1、表2。

圖1 各型狼瘡腎炎腎小管間質(zhì)損傷比較

表2 各型狼瘡腎炎腎小管間質(zhì)損傷評分（分，±s）

表2 各型狼瘡腎炎腎小管間質(zhì)損傷評分（分，±s）

項(xiàng)目 腎小管上皮細(xì)胞變性 腎小管萎縮 間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤 間質(zhì)纖維化Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型t P值0.36±0.60 0.69±0.76 0.91±0.93 0.71±0.71 11.60 0.018 0.45±0.56 1.21±0.62 1.22±1.08 0.64±0.68 40.27 0.003 0.70±0.59 1.28±0.65 1.66±0.92 0.96±0.51 41.30 0.001 0.42±0.61 1.07±0.75 1.27±1.05 0.64±0.62 25.99 0.001

2.3 腎小管間質(zhì)損傷對狼瘡腎炎Ⅳ型患者病理轉(zhuǎn)型的影響 300例患者進(jìn)行腎活檢時有190例診斷為狼瘡腎炎Ⅳ型（包括Ⅴ+Ⅵ型），而對這190例患者進(jìn)行重復(fù)活檢時，分別有56例轉(zhuǎn)為Ⅱ型，占比29.5%；有134例維持Ⅳ型或轉(zhuǎn)為Ⅲ型，占比70.5%。比較病理轉(zhuǎn)為Ⅱ型的56例患者、維持Ⅳ型或轉(zhuǎn)為Ⅲ型的134例患者的初次腎活檢結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩組患者之間腎小管間質(zhì)損傷各指標(biāo)比較均P＞0.05；比較病理轉(zhuǎn)為Ⅱ型的56例患者的兩次腎活檢的腎小管間質(zhì)損傷程度，AI差異具統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其他指標(biāo)均P＞0.05；病理維持Ⅳ型或轉(zhuǎn)為Ⅲ型的患者重復(fù)腎活檢的相關(guān)指標(biāo)分析可見，首次腎活檢與重復(fù)腎活檢兩組指標(biāo)之間，AI明顯下降、CI明顯升高（均P＜0.05），其他指標(biāo)均P＞0.05。見表3、表4。

表3 狼瘡腎炎Ⅳ型轉(zhuǎn)為Ⅱ型的患者兩次腎活檢相關(guān)指標(biāo)的比較（分，±s）

表3 狼瘡腎炎Ⅳ型轉(zhuǎn)為Ⅱ型的患者兩次腎活檢相關(guān)指標(biāo)的比較（分，±s）

組別 n 間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤 腎小管萎縮 間質(zhì)纖維化 腎小管上皮細(xì)胞變性 AI CI首次重復(fù)t值P值56 56 1.33±0.72 1.00±0.65 1.810 0.096 0.73±0.80 0.93±0.59 0.966 0.317 0.93±0.70 0.93±0.59 0.287 0.799 1.00±0.76 2.53±0.92 1.164 0.291 8.67±4.01 2.53±0.92 3.904 0.002 2.27±2.15 2.53±1.60 1.149 0.250

表4 狼瘡腎炎維持Ⅳ型或轉(zhuǎn)為Ⅲ型的患者兩次腎活檢相關(guān)指標(biāo)的比較（分，±s）

表4 狼瘡腎炎維持Ⅳ型或轉(zhuǎn)為Ⅲ型的患者兩次腎活檢相關(guān)指標(biāo)的比較（分，±s）

注：AI：活動性指數(shù)；CI：慢性化指數(shù)；t值1、P值1：轉(zhuǎn)為Ⅱ型的患者與維持Ⅳ型或轉(zhuǎn)為Ⅲ型的患者間的首次腎活檢病理比較結(jié)果。

組別 n 間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤 腎小管萎縮 間質(zhì)纖維化 腎小管上皮細(xì)胞變性 AI CI首次重復(fù)t值P值t值1 P值1 134 134 1.81±0.79 1.61±0.87 0.736 0.469 1.726 0.073 1.17±0.90 1.47±0.91 0.810 0.418 1.312 0.171 1.25±0.94 1.56±0.91 1.160 0.246 0.987 0.324 1.24±0.92 1.09±0.90 0.345 0.730 0.692 0.531 9.31±3.69 5.36±2.74 4.460＜0.001 0.312 0.604 3.33±2.45 4.83±0.91 2.170 0.030 1.022 0.235

3 討論

SLE是一種典型的自身免疫性炎癥疾病，可對機(jī)體多個臟器造成不同程度的損害，是嚴(yán)重危害人體健康的常見疾病。狼瘡腎炎是SLE最常見、最難治的一種腎臟并發(fā)癥，伴有明顯的腎臟損害。目前國際上主要依據(jù)腎小球損傷后的病理改變對狼瘡腎炎進(jìn)行分型，但狼瘡性腎炎造成的腎臟病變不僅累及腎小球，還會波及腎臟的其他各個部位[6～8]。Park等[9]指出，他們對93例狼瘡腎炎患者研究后發(fā)現(xiàn)，33%的患者會出現(xiàn)腎小管間質(zhì)免疫損傷。本研究結(jié)果中，腎小管萎縮發(fā)生率66.67%，間質(zhì)纖維化的發(fā)生率67.00%，腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤發(fā)生率86.67%，腎小管上皮細(xì)胞變性發(fā)生率55.00%。

研究發(fā)現(xiàn)，各型LN患者的腎小管間質(zhì)損傷程度不一，在病程中損傷類型可發(fā)生轉(zhuǎn)變，Ⅲ型和Ⅳ型狼瘡腎炎患者腎小管間質(zhì)損傷程度更嚴(yán)重。我們對Ⅳ型LN患者通過首次活檢、轉(zhuǎn)型后再次活檢發(fā)現(xiàn)，腎小管間質(zhì)損傷程度在轉(zhuǎn)型前和轉(zhuǎn)型后未有明顯改變，說明損傷程度并不影響其病理轉(zhuǎn)型，因此也印證了腎小管間質(zhì)損傷與腎小球發(fā)生病變有關(guān)，而且有可能是LN的獨(dú)立致病因素。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)腎小管間質(zhì)損傷會影響到患者預(yù)后的改善，損傷表現(xiàn)越重，預(yù)后越差，主要原因是該類患者持續(xù)性的大量蛋白尿，促使腎功能持續(xù)惡化，且各種治療對疾病慢性化、硬化性病變所起的效果并不明顯。本研究結(jié)果與近年來國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果[10～12]是一致的。此外，由于腎小管間質(zhì)損傷的發(fā)生率較高，準(zhǔn)確把握腎小管間質(zhì)損傷的獨(dú)立發(fā)病機(jī)制，對于為患者制定可行有效的治療方案、準(zhǔn)確評估預(yù)后都有著重要意義。然而本研究存在一定的局限性：（1）未進(jìn)一步探討腎小管間質(zhì)損傷在狼瘡腎炎病發(fā)病機(jī)制中的作用；（2）選取研究的各型患者病例數(shù)差異過大，如Ⅰ型患者只有2例，Ⅳ型患者卻有190例，樣本量太少、差異太大以致極容易造成研究結(jié)果的偏倚，缺乏可靠性；（3）本研究采用了單中心回顧性研究，并非多中心隨機(jī)對照研究，因此選擇偏倚大，同時也因?yàn)橹委煼桨傅膫€體化原因，一定程度上影響了患者的預(yù)后及病理轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，腎小管間質(zhì)病變程度的確定對臨床制定LN的早期治療方案，預(yù)測及評估預(yù)后，監(jiān)測和確定療效都有著積極意義。因此，下一步仍然需要更嚴(yán)格的多中心、大樣本前瞻性的研究，全方位分析患者的臨床及病理改變，向臨床醫(yī)師為患者制定更具療效的治療方案提供更多依據(jù)。