中美醫(yī)療器械注冊審批相關(guān)程序豁免的法規(guī)研究

胡凱，楊輝浙江省醫(yī)療器械審評中心，杭州市，311121

0 引言

現(xiàn)代科學技術(shù)迅速發(fā)展，基于人們對健康的日益重視，對于醫(yī)療器械的需求也越來越多，醫(yī)療器械的應(yīng)用領(lǐng)域也日益廣泛。醫(yī)療器械在疾病的預(yù)防、診斷、監(jiān)護和康復(fù)方面發(fā)揮著重要作用。但隨著相關(guān)機構(gòu)、企業(yè)大力研發(fā)醫(yī)療器械，醫(yī)療器械市場進一步擴大，對于紛繁復(fù)雜的醫(yī)療器械的監(jiān)管顯得日益重要。醫(yī)療器械監(jiān)管部門根據(jù)器械潛在的風險進行分類，并根據(jù)分類進行入市前審查。以中美為例，兩國都已建立較為完善的醫(yī)療器械注冊審查制度。隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展，兩國監(jiān)管部門對現(xiàn)今的醫(yī)療器械注冊審批制度及相關(guān)環(huán)節(jié)進行了優(yōu)化：美國FDA實行的醫(yī)療器械分類管理制度；中國CFDA發(fā)布的免于進行臨床試驗的II類、III類醫(yī)療器械目錄等都對注冊審批流程的優(yōu)化起到積極作用，都有利于促進醫(yī)療器械注冊審批程序的合理高效。

1 美國醫(yī)療器械注冊審批相關(guān)程序豁免法規(guī)

1.1 醫(yī)療器械分類不同引起的豁免

FDA實行醫(yī)療器械分類管理制度，即對申報產(chǎn)品先進行歸屬于I類、II類和III類的劃分，而后再決定該歸屬于特定類別的產(chǎn)品應(yīng)進入哪一種注冊審批流程。在這個過程中，有時會有豁免的情況出現(xiàn)。所有被豁免的器械都必須遵守豁免限制的要求[1]。總之，I類、II類醫(yī)療器械流程相對簡化，而Ⅲ類醫(yī)療器械注冊審批流程相對繁瑣。

1.1.1 豁免510(k)

510(k)也稱上市前通知（Pre-Market Notification,PMN）?；砻?10(k)的意思是器械申報企業(yè)只用將與產(chǎn)品相關(guān)的信息提交FDA備案[2]。《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》513(d)(2)(A)條規(guī)定：FDA可免除I類、II類醫(yī)療器械中特定產(chǎn)品的上市前通知（PMN，510(k)）的要求。

美國FDA于2014年8月1日發(fā)布了“部分II類、I類器械豁免510(k)的預(yù)期要求”草案指南。該指南在FDA器械數(shù)據(jù)庫的16個醫(yī)療器械分類中，涉及的器械分類有11個，包括了107個產(chǎn)品編碼。緊接著，F(xiàn)DA于2015年7月1號發(fā)布了“部分II類、I類器械豁免510(k)的預(yù)期要求”的最終指南。與原草案指南相比，涉及的器械分類還是11個，而包括的產(chǎn)品編碼增加到120個。2017年3月8日，F(xiàn)DA第二次發(fā)布醫(yī)療器械豁免510(k)清單，即“豁免510(k) II類醫(yī)療器械目錄的意見草案”。2017年7月10日，F(xiàn)DA在聯(lián)邦公報中公布了1 003種II類醫(yī)療器械，這些器械將豁免或部分豁免上市前通知（510(k)）[3]。應(yīng)該注意的是，獲得510(k)豁免的醫(yī)療器械并不意味著其他監(jiān)管控制也能豁免，除非法規(guī)明確規(guī)定了其他豁免。

1.1.2 豁免臨床試驗——510(k)

豁免臨床試驗這里指的是通過510(k)方式進行注冊審查的醫(yī)療器械，一般不涉及臨床試驗，特殊情況下可進行臨床評價。通過此注冊審批途徑進行申報的企業(yè)需將擬申報產(chǎn)品與已經(jīng)上市的同類產(chǎn)品進行實質(zhì)等同比較。比較的目的是證明申報產(chǎn)品的有效性和安全性，即擬上市的產(chǎn)品與已經(jīng)合法上市的其它產(chǎn)品在有效性和安全性上是實質(zhì)等同（Substantially Equivalent，SE）的。判斷是否為等價器械，需要比較申報產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的一切可應(yīng)用特征，例如使用目的、設(shè)計、使用的或傳送的能源、使用的材料、性能、安全性和有效性、標注、生物相容性等等。而實質(zhì)等同的含義包括：待申報醫(yī)療器械與已經(jīng)合法上市的醫(yī)療器械技術(shù)特征和預(yù)期用途相同；或待申報醫(yī)療器械與已經(jīng)合法上市的醫(yī)療器械的技術(shù)特征不同，而預(yù)期用途是相同的，但該技術(shù)特征的不同不會造成新產(chǎn)品安全性和有效性上出現(xiàn)新的問題，則證明待申報產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品的安全性和有效性是相同的。

510(k)對于實質(zhì)等同的判斷原則是：認定具有實質(zhì)等同則企業(yè)可將器械合法投放美國市場；認定非實質(zhì)等同，則企業(yè)必須提交上市前批準（PMA）、產(chǎn)品開發(fā)協(xié)議（PDP）或人道主義設(shè)備豁免（HDE）申請，或者要求將產(chǎn)品依風險等級重新分類（De Novo Process）。510(k)申請是醫(yī)療器械注冊審批中的普通控制手段，適用于所有的醫(yī)療器械，僅有例外的是獲得510(k)豁免或者屬于PMA的器械。

1.2 醫(yī)療器械用途不同引起的豁免

1.2.1 人道主義器械豁免（Humanitarian Device Exemption, HDE）

美國國會于1990年頒布了《醫(yī)療器械安全法案》，該法案的頒布是為了滿足罕見病患者的醫(yī)療用械需求，法案中提出HDE的審批途徑[4]。另外《聯(lián)邦法規(guī)》第21卷814部3條(n)款也規(guī)定：如果某些醫(yī)療器械的目的是為了診斷或治療特殊類型的疾病，并且該類型的疾病在美國每年的影響人數(shù)不超過8 000人，那么該類型醫(yī)療器械可以申請獲得人道主義用途器械（Humanitarian Use Device， HUD）的資格，并通過HDE途徑進行注冊審批。

用作人道主義目的醫(yī)療器械審批過程分為獲得HUD確認和獲得HDE許可上市兩步。人道主義器械豁免(HDE)的審批內(nèi)容和形式與PMA審批相似，但在對有效性的要求上還有所區(qū)別。走PMA審批途徑的高風險III類醫(yī)療器械預(yù)期的“安全有效性假設(shè)”需要通過多中心、隨機臨床試驗來科學地驗證。反觀人道主義用途器械（HUD）針對的目標市場則較為有限（美國地區(qū)每年少于8 000人），有限的目標市場不適合進行大量的隨機臨床試驗。故FDA規(guī)定：人道主義用途器械（HUD）的申請中可以不用包含科學的臨床研究證據(jù)來證明其有效性，但是必須能夠證明使用該器械不會對患者構(gòu)成重大傷害，另外患者通過使用該器械所獲得的益處要超過可能受到傷害的風險。該器械可能給患者帶來的健康益處的相關(guān)證明資料可以從參考文獻中獲取；特殊情況下需要臨床數(shù)據(jù)的，只需要開展小樣本、非對照試驗。應(yīng)當注意的是，在獲得HDE上市許可之后，如果具有相同功能的醫(yī)療器械獲得了PMA或510(k)，則FDA將取消該器械的 HDE上市許可。

1.2.2 定制類器械豁免（Customized Device）

具有“定制式生產(chǎn)”和“個性化設(shè)計”特點的器械稱為“定制類器械”。在美國，定制類器械包括定制器械（Custom Device）和患者匹配器械（Patientmatched Device or Patient Specific Device）。兩個類別的器械各自采用不同的監(jiān)管模式，患者匹配器械適用傳統(tǒng)醫(yī)療器械的監(jiān)管模式，定制器械基于特定要求采用簡化的監(jiān)管模式[4]。關(guān)于定制類器械的相關(guān)定義可在“聯(lián)邦法規(guī)”及“研究用器械豁免（IDE）規(guī)范”中找到。定制類器械免除的法定要求包括不要求制造商遵守上市前批準、免除上市前通知（510(k)）等。FDA于2014年9月頒布《定制器械豁免》[5-6]指南，與定制器械相關(guān)的法規(guī)、條款及具體要求都在其中進行了詳細的說明。

1.3 質(zhì)量體系豁免——GMP豁免

美國FDA現(xiàn)行的良好制造規(guī)范（Good Manufacturing Practices，GMP）要求任一國內(nèi)外以銷售為目的的醫(yī)療器械制造商都需要建立一套完整的質(zhì)量體系，體系內(nèi)容包括成品器械實際應(yīng)用的方方面面，如設(shè)計、制造、包裝、標識、貯存、安裝和維修等[7]。在一定情況下，符合GMP要求的器械將獲得豁免，如：公民請求豁免并且得到FDA的批準的；記入“聯(lián)邦登記簿”豁免GMP要求的器械；FDA分類規(guī)則使得某些醫(yī)療器械自動豁免GMP的，等等。

不符合豁免GMP要求的器械，通過政策聲明，F(xiàn)DA可決定不對其實行GMP要求；對于特定類型的企業(yè)，按FDA的規(guī)定可豁免GMP要求；無菌器械從不豁免GMP要求。此外，按臨床試驗器械豁免（Investigational Device Exemption，IDE）規(guī)范制造的醫(yī)療器械，其設(shè)計控制仍會受聯(lián)邦規(guī)章典籍第21篇第820.30節(jié)規(guī)定的約束。

2 中國醫(yī)療器械注冊審批相關(guān)環(huán)節(jié)豁免現(xiàn)狀

2.1 臨床試驗的豁免

中國人民共和國國務(wù)院令第650號修訂版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》于2014年6月1日起實施[8]。該修訂條例中第2章第17條規(guī)定：第I類醫(yī)療器械產(chǎn)品的申請需要備案，而不需要進行臨床試驗；第II、III類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申請，需要進行臨床試驗[8]。我國劃入III類的醫(yī)療器械比例很高（40%）[9]，III類產(chǎn)品由國家局審批。但是眾所周知高風險的III類醫(yī)療器械注冊審批程序相對繁復(fù)，相較于II、III類器械，政府監(jiān)管機構(gòu)及企業(yè)都要投入更多的精力和資源。故此，由于醫(yī)療器械分類導(dǎo)致的行政、企業(yè)、社會資源的浪費情況不可避免。為此，相關(guān)部門也出臺了一些豁免臨床實驗的規(guī)定。

2.1.1 通過免臨床目錄豁免臨床試驗

中華人民共和國國務(wù)院令第680號（國務(wù)院關(guān)于修改《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》的決定）規(guī)定：申請注冊II、III類醫(yī)療器械的產(chǎn)品，應(yīng)進行臨床試驗，但列入“免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄”的可免于進行臨床試驗[10]。

2014 年至今，CFDA(NMPA)一直穩(wěn)步推進醫(yī)療器械豁免臨床試驗的改革，時至今日，CFDA已累計對1 090種醫(yī)療器械免除了進行臨床試驗的要求[11-16]。“目錄”的出現(xiàn)統(tǒng)一了不同企業(yè)和不同省級監(jiān)管部門的要求。

美國I類和II類醫(yī)療器械產(chǎn)品無需進行臨床試驗，II類產(chǎn)品需說明申報醫(yī)療器械的本質(zhì)與其他已上市器械等同，并將相關(guān)資料提交FDA（510(k)途徑）美國被劃分為高風險的III類醫(yī)療器械產(chǎn)品較少，僅占上市醫(yī)療器械的10%左右，故而大多數(shù)III類醫(yī)療器械都需要向FDA提交PMA申請。

2.1.2 通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)分析評價豁免臨床

中國的醫(yī)療器械在審批過程中，也有通過同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)進行分析評價的規(guī)定，這與美國510(k)中“實質(zhì)等同”的評價方法相類似。相關(guān)規(guī)定出現(xiàn)在中國“醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則”第6條[17]。條款對“同品種醫(yī)療器械”進行了定義，并指出要證明是“同品種醫(yī)療器械”需要進行的與產(chǎn)品相關(guān)特征的對比項目，包括基本原理、結(jié)構(gòu)組成、材料、工藝預(yù)期用途等各個方面。另外，如果申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械間存在差異，需要證明該差異不會影響產(chǎn)品的安全性和有效性；證明器械等同的相關(guān)資料來自對境內(nèi)外公開發(fā)表的論文文獻或者已注冊的臨床試驗資料數(shù)據(jù)等的收集，并且申報企業(yè)需要對這些資料進行統(tǒng)計分析并撰寫臨床評價報告，作為注冊申請時的臨床評價資料[17]。

2.2 人道主義器械政策

人道主義醫(yī)療器械主要針對的是罕見病領(lǐng)域。一直以來，無論是政府監(jiān)管機構(gòu)、還是科研機構(gòu)、企業(yè)研發(fā)機構(gòu)等對于該領(lǐng)域的器械研發(fā)與監(jiān)管都十分薄弱，臨床上應(yīng)用到的罕見病的醫(yī)療器械大多是通過進口。另外，國外已上市的人道主義用途器械也尚未在我國注冊。在這樣的背景下，我國急需鼓勵研發(fā)機構(gòu)進行罕見病相關(guān)醫(yī)療器械的研發(fā)，以滿足罕見病患者的用械需求，以免因有效治療措施及治療設(shè)備的缺乏變相地增加了罕見病的發(fā)病率、死亡率。

2017年10 月，中共中央辦公廳和國務(wù)院辦公廳聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于深化審評注冊審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[18]。意見明確指出對于罕見病相關(guān)藥品和醫(yī)療器械的研發(fā)的支持；罕見病目錄由國家衛(wèi)計委或其委托的有關(guān)行業(yè)協(xié)會公布，并在此基礎(chǔ)上建立規(guī)范的罕見病患者登記制度；罕見病相關(guān)治療藥品、醫(yī)療器械的注冊申請人可提出減免臨床試驗的申請；對境外已批準上市的罕見病治療藥品和醫(yī)療器械，可附帶條件批準上市[18]。由此看出，我國有關(guān)部門為改善罕見病領(lǐng)域的診治條件正積極努力，鼓勵和推進與罕見病相關(guān)的產(chǎn)品研發(fā)的政策以及利于產(chǎn)品獲得批準上市的政策等已相繼出臺，這為罕見病領(lǐng)域的醫(yī)療器械發(fā)展與創(chuàng)新奠定了良好基礎(chǔ)。

美國在罕見病醫(yī)療器械研發(fā)領(lǐng)域已取得很好的成績，一方面可歸功于政府人道主義援助的政策法規(guī)導(dǎo)向，監(jiān)管部門的技術(shù)引導(dǎo)和幫助作用也不可忽視。FDA人道主義器械豁免政策（HDE）在促進美國與罕見病治療相關(guān)的醫(yī)療器械創(chuàng)新及監(jiān)管方面發(fā)揮了重要的作用，值得我國學習借鑒。

3 中國醫(yī)療器械注冊審批環(huán)節(jié)優(yōu)化建議

優(yōu)化高效的醫(yī)療器械注冊審批制度有利于幫助新產(chǎn)品及時上市，滿足市場應(yīng)用需求，還有利于節(jié)省政府和社會資源；針對特殊類型的醫(yī)療器械如罕見病相關(guān)器械設(shè)立特別審批條款或優(yōu)先審批等，有利于促進特殊類型醫(yī)療器械的研發(fā)；臨床試驗的豁免或簡化能夠縮短產(chǎn)品的注冊審批周期。

據(jù)前文所述，中國藥監(jiān)管理部門目前已在醫(yī)療器械的臨床評價方面開展了一定的工作，迄今為止已發(fā)布三批免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄。近日又出臺了《醫(yī)療器械管理條例》的修改征求意見，相信將來針對臨床評價會進行進一步的合理優(yōu)化。然而，在質(zhì)量管理體系、特殊產(chǎn)品管理等方面仍舊存在進一步優(yōu)化的空間，如在注冊環(huán)節(jié)按照“規(guī)范”進行全項目的注冊核查，與生產(chǎn)體系檢查有一定程度上的重合，各地監(jiān)管部門也在探索解決之中。

通過對比美國醫(yī)療器械注冊審批相關(guān)政策，為促進我國注冊審批過程優(yōu)化高效，可以做以下努力以達到產(chǎn)品標準的審查要求為目的：合并、簡化類似監(jiān)管環(huán)節(jié)，或僅保留最有效的監(jiān)管方式供較多器械審查參考；依據(jù)醫(yī)療器械的類型、風險大小、用途等，以保障產(chǎn)品安全有效為核心，就產(chǎn)品的風險程度和技術(shù)特征的不同，建立區(qū)分化的審批機制和技術(shù)審查要求；針對特殊類型器械（如罕見病的產(chǎn)品）建立類似美國“人道主義豁免”（HDE）的注冊審批法規(guī)和機制，促進該類器械的研發(fā)與應(yīng)用。