炎癥與肺動(dòng)脈高壓*

白彩娟白瑪康卓李子璇德吉曲宗石鏡明

（1.西藏大學(xué)醫(yī)學(xué)院高原醫(yī)學(xué)研究中心，西藏 拉薩 850000；2.西藏民族大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院形態(tài)學(xué)研究室，陜西 咸陽 712082）

肺動(dòng)脈高壓（PAH）是肺循環(huán)血壓顯著升高而造成的綜合病癥，用右心導(dǎo)管插入法測量所得平均肺動(dòng)脈血壓（mPAP）超過25mmHg。盡管近30年關(guān)于PAH診斷和治療的研究得到很大程度的發(fā)展，但該疾病依舊無法治愈且很難預(yù)測。PAH是一種無法治愈的致死性進(jìn)行性疾病，未治療的病人存活時(shí)間大概為2.8年，5年存活率的大概只有34%。然而，經(jīng)過治療后發(fā)病率顯著降低，一年治療提高5年存活率至91-97%［1］。PAH的病因有很多，它可以是特發(fā)性的（PPAH），可遺傳的（HPAH）或者其它疾病的并發(fā)癥。PAH還與結(jié)締組織疾病（CTDs）、HIV病毒感染、先天性心臟?。–HDs）或者藥物及中毒有關(guān)。肺動(dòng)脈高壓的分類經(jīng)歷了很多變化。最新的分類是依據(jù)2013年在法國尼斯召開的世界衛(wèi)生組織會(huì)議提出的，在臨床上分為肺動(dòng)脈高壓（PAH）、左心疾病相關(guān)肺血管高血（PH）、肺部疾病相關(guān)肺血管高壓、慢性血栓栓塞性肺血管高壓（CTEPH）和多因素混合的肺血管高壓［2］。

肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)理還不完全清楚。一種假說認(rèn)為，當(dāng)內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑（如環(huán)前列環(huán)素和一氧化氮）和內(nèi)源性血管收縮劑（如血栓素和內(nèi)皮素）之間的平衡被打破，就會(huì)發(fā)生肺動(dòng)脈壓力的增高。研究者最近發(fā)現(xiàn)該疾病實(shí)際上可能與血管增生重塑過程相關(guān)，涉及肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMCs）中有關(guān)氧敏感的電壓門控鉀通道（Kv通道）和L型鈣通道（CaL通道）［3］。但可用于肺動(dòng)脈高壓的藥物在血管重塑方面卻收效甚微。血管重塑的特點(diǎn)是平滑肌細(xì)胞的增生，中間層過度增生，小動(dòng)脈肌肉化以及內(nèi)皮細(xì)胞增殖?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)很多可能與持續(xù)性血管壁重塑相關(guān)的因子，如主要表達(dá)于肺內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中的骨形態(tài)形成蛋白Ⅱ型受體（BMPR2）。BMPR2被認(rèn)為是肺動(dòng)脈高壓血管重塑的主要調(diào)節(jié)因子。突變或者非遺傳學(xué)的改變（比如下調(diào)了這種受體的表達(dá)）可能導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓患者的組織病變。BMPR2的突變發(fā)生在大于70%的家族性肺動(dòng)脈高壓以及大于30%的先天性肺動(dòng)脈高壓患者中［4］。

1 炎癥相關(guān)細(xì)胞

來自動(dòng)物模型的證據(jù)以及對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者的研究表明炎癥在肺血管高壓（PH），特別是PAH的發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。在對(duì)患有PAH的病人肺部活檢時(shí)經(jīng)常能發(fā)現(xiàn)單個(gè)核細(xì)胞在叢狀病灶處的累積，主要由T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞以及少量的B細(xì)胞構(gòu)成［5］。血管周圍的炎癥程度與血管壁厚度及平均肺動(dòng)脈壓相關(guān)。在炎癥疾病患者（如甲狀腺炎和包括結(jié)締組織疾病的自身免疫失調(diào)）中PAH患病率的增加進(jìn)一步表明炎癥過程在PAH發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

1.1 單核/巨噬細(xì)胞

在患有嚴(yán)重PAH患者的肺部病灶處巨噬細(xì)胞數(shù)量會(huì)增加。巨噬細(xì)胞的激活會(huì)導(dǎo)致IL-1β，IL-6，TNF-α以及IL-10的釋放，這些在PAH的發(fā)病機(jī)制中都扮演著重要的角色。此外，激活的巨噬細(xì)胞可能向T細(xì)胞提呈抗原導(dǎo)致T細(xì)胞的激活和T細(xì)胞趨化因子的產(chǎn)生，從而進(jìn)一步促進(jìn)與PAH相關(guān)的炎癥過程。在缺氧誘導(dǎo)的PH小鼠模型中巨噬細(xì)胞能夠上調(diào)炎癥過程的基因表達(dá)（如IL-1β，IL-13），轉(zhuǎn)換為激活表型［6］。有趣的是這種轉(zhuǎn)換可能是由PAH中表達(dá)量提高的主要細(xì)胞因子—IL-6引起的。

1.2 T細(xì)胞

在PAH患者肺部血管中，T細(xì)胞數(shù)量增加。在叢狀血管病灶處，細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞實(shí)際上是炎性組分的主要構(gòu)成部分?；罨疶細(xì)胞核因子（NFAT）能夠提高細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，所導(dǎo)致的細(xì)胞因子水平的提高成為PAH的顯著特征。動(dòng)物模型中T細(xì)胞缺陷型大鼠罹患PAH的可能性更大，而CD8+T細(xì)胞缺陷的PAH則更容易死亡，這表明T細(xì)胞在PH發(fā)展過程中發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)［7］。這種保護(hù)效應(yīng)可以通過多種方式實(shí)現(xiàn)，如，Treg細(xì)胞可能通過上調(diào)肺組織中BMPR2的表達(dá)阻止了肺動(dòng)脈高壓和邊緣內(nèi)皮損傷的發(fā)展［8］。T細(xì)胞也曾被報(bào)道下調(diào)了肺中巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎性血管生成。

1.3 B細(xì)胞

B細(xì)胞通過CD4+Th細(xì)胞激活而分化。這種激活性的B細(xì)胞可以產(chǎn)生自身抗體，這可能是PAH患者中抗核抗體表達(dá)水平升高的原因。與非特發(fā)性PAH相比，特發(fā)性PHA患者的B細(xì)胞在外周血中RNA表達(dá)譜不同，暗示B細(xì)胞在PAH患者中呈激活狀態(tài)［9］。

2 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一群信號(hào)蛋白，能夠調(diào)節(jié)炎癥、免疫應(yīng)答和血細(xì)胞生成等多種生物作用，是肺血管高壓的主要影響因素。另外，細(xì)胞因子可能作為一種生物標(biāo)記物在肺血管高壓病人的診斷和臨床轉(zhuǎn)歸方面發(fā)揮作用。近年來人們利用一些新的實(shí)驗(yàn)和轉(zhuǎn)基因模型研究肺血管高壓，但是很難說基于這些模型的發(fā)現(xiàn)是否能夠外推到對(duì)人類疾病的研究中，如，在PAH患者血漿中會(huì)高表達(dá)三種重要的促炎因子：TNF-α、IL-6和MCP-1，但以嚙齒類動(dòng)物作為PH的動(dòng)物模型時(shí)，這三種促炎因子表達(dá)量均與對(duì)照組無差異［10］。動(dòng)物模型中，最常用的為野百合堿（MCT）誘導(dǎo)模型和低氧誘導(dǎo)模型。在低氧+血管生成抑制劑“Sugen”引起的重度肺動(dòng)脈高壓模型（“Sugen hypoxia”model）中，血管重塑作用增強(qiáng)。這種模型有希望成為研究人類疾病更為合理的生理學(xué)替代模型。然而這其中炎癥所發(fā)揮的作用還未為人所知。很多細(xì)胞因子被認(rèn)為與PAH相關(guān)，如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、TNF-α等［4］，以下選取其中研究較為廣泛的細(xì)胞因子作一探討。

2.1 TNF-α

臨床研究發(fā)現(xiàn)TNF-α在PHA患者血清呈升高趨勢。對(duì)慢阻肺患者（COPD）的研究發(fā)現(xiàn)，肺血管高壓人群中TNF-α和C反應(yīng)蛋白的表達(dá)都顯著高于無肺血管高壓的人群，這進(jìn)一步證實(shí)了COPD是一種系統(tǒng)性炎癥疾病。

實(shí)驗(yàn)證明高濃度的TNF-α能夠抑制血管舒張劑PGI2的mRNA表達(dá)。給大鼠注射TNF-α能增加血管反應(yīng)性，這可能促進(jìn)了肺血管高壓的形成。在小鼠肺泡II型細(xì)胞中過表達(dá)TNF-α能夠?qū)е侣缘姆尾垦装Y，隔膜損傷，毛細(xì)支氣管炎以及肺血管高壓［11］。Sutendra等人提出TNF-α的升高可能導(dǎo)致丙酮酸脫氫酶（PDH）降低的假說。PDH作為線粒體氧化磷酸化的重要酶，在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞抗凋亡中發(fā)揮重要作用。用TNF-α處理細(xì)胞后，細(xì)胞PDH的活性顯著降低了，同時(shí)，給MCT處理的大鼠注射Etanercept（一種TNF-α的拮抗劑）后發(fā)現(xiàn)對(duì)其PAH的發(fā)展具有保護(hù)作用［12］。在另外一項(xiàng)研究中，以TNF-α阻斷劑(rhTNFRFc)處理大鼠，發(fā)現(xiàn)能夠改善肺血管血流動(dòng)力、右心室肥大以及肺部炎癥；在內(nèi)毒素休克豬的肺動(dòng)脈高壓中，Etanercept能夠降低肺動(dòng)脈壓以及肺血管阻力［13］。但是，其它使用TNF-α阻斷劑的研究并未確定能對(duì)肺血管高壓具有改善作用［14］。

雖然TNF-α作用于肺血管高壓的具體機(jī)制還未完全清楚，人們?nèi)哉J(rèn)為TNF-α可能在肺血管高壓的發(fā)展中起重要的作用。值得注意的是現(xiàn)有研究結(jié)果表明一些TNF-α阻斷劑能夠改善肺動(dòng)脈壓，但也有一些阻斷劑卻沒有取得明顯的效果。

2.2 IL-6

IL-6是肝臟急性期應(yīng)答的一種重要的介質(zhì)，由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，比如單核細(xì)胞和T細(xì)胞。目前的研究成果中認(rèn)為IL-6也許是在PAH發(fā)病機(jī)制以及低氧誘導(dǎo)肺高血壓情況下最重要的細(xì)胞因子。

臨床數(shù)據(jù)證實(shí)PAH患者血清中IL-6的水平顯著高于正常對(duì)照組［15］。IL-6血清水平與患者生存率相關(guān)，且與其它傳統(tǒng)臨床檢測方式（如，6分鐘步行距離和血液動(dòng)力學(xué)檢測）相比是更好的生存率預(yù)測因子［16］。另外，在慢性阻塞性肺病的患者中，肺血管高血壓較非高血壓人群中IL-6的血漿水平更高，且與平均肺動(dòng)脈壓相關(guān)。更進(jìn)一步來說，COPD患者中肺血管高血壓的存在與IL-6基因多態(tài)性相關(guān)：IL-6基因型為GG型（-174G/C）的患者比基因型為CC或GC型的患者具有更高的肺血管壓力［17，18］。這些數(shù)據(jù)說明編碼炎癥因子的基因的變異可能有助于PH的發(fā)展。大概6%的肝硬化患者會(huì)合并PAH（PPHTN）。在這些合并癥病人中，IL-6含量較無肺血管高壓的單純硬化患者顯著升高［19］。

實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明IL-6 mRNA在野百合堿（MCT）誘導(dǎo)的肺高血壓和右心室肥大（RVH）大鼠模型中表達(dá)升高。當(dāng)這些大鼠用免疫抑制劑處理后IL-6的水平會(huì)降低，同時(shí)肺血管壓力和RVH也會(huì)減少［20］。在注射了超生理劑量IL-6的小鼠中同樣發(fā)現(xiàn)能導(dǎo)致肺血管高壓，并且在低氧條件下效果更為顯著。IL-6還可能促進(jìn)血管重構(gòu)。比如，IL-6水平的提高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子受體II（VEGFR2）以及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達(dá)上調(diào)。MMP-9是一種能夠促進(jìn)血管生成的肽鏈內(nèi)切酶，它能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的粘附、增殖以及遷移。就這一點(diǎn)而言，高水平的IL-6能夠持續(xù)的激活肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMCs）的增殖，還可能引起肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞向平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化［21］。

現(xiàn)有證據(jù)說明IL-6在PAH的發(fā)展過程中特別是低氧誘導(dǎo)的肺高血壓中似乎是最重要的一個(gè)炎癥因子。

3 結(jié)論

在肺血管高壓的發(fā)展過程中炎癥似乎扮演重要的角色。即便實(shí)驗(yàn)性研究對(duì)理解這種破壞性疾病的發(fā)病機(jī)制及病情發(fā)展做了很多貢獻(xiàn)，但仍然很難給出一個(gè)綜合的途徑來解釋不同因素在疾病中的作用，也很難將現(xiàn)有的科研結(jié)論轉(zhuǎn)化到人肺血管高壓的臨床防治中去，這將成為具有挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域。文中所提到的這些細(xì)胞因子及其分泌細(xì)胞可能形成一個(gè)復(fù)雜的包含不同信號(hào)通路的網(wǎng)絡(luò)型應(yīng)答，許多關(guān)于炎癥因子在肺血管高壓的發(fā)病機(jī)制及治療方面的作用的結(jié)論至今依然值得商榷和思索。此外，因?yàn)樾盘?hào)通路的激活存在多效應(yīng)和重疊性，許多細(xì)胞因子間也存在相互作用，特異性靶向一種因子可能在臨床實(shí)踐中獲得成功。

認(rèn)為最好的研究對(duì)象和最有前景的細(xì)胞因子是IL-6，尤其是在低氧誘導(dǎo)的肺血管高壓中，研究集中在IL-6的信號(hào)通路上，包括microRNA的作用以及BMPR2表達(dá)的調(diào)控，不斷的延伸這些發(fā)現(xiàn)到其它類型的肺血管高壓中，或者用這些發(fā)現(xiàn)作為疾病的替代性標(biāo)記物。

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