特立帕肽治療老年絕經后骨質疏松癥對患者生活質量的影響及安全性評估

陳柏齡，呂 中，艾克熱木江·木合熱木，蔣皓純，陳志鵬，林 瑋，袁偉權

骨質疏松癥是一種以骨量下降、骨組織微結構受損、骨脆性增加、易發(fā)骨折為特征的全身性骨病[1-2]。隨著人口老齡化程度加劇，骨質疏松癥已成為世界性的健康問題。然而目前對于骨質疏松癥，還沒有一種行之有效的治療方法。特立帕肽是首個人工合成并用于臨床治療的甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH），能通過增強成骨細胞活性來預防和治療絕經后骨質疏松[3]。但特立帕肽在我國老年女性骨質疏松患者應用的相關循證醫(yī)學證據(jù)尚不充分，因此限制了其在臨床上的廣泛使用。本研究回顧性分析我科接受特立帕肽治療的老年女性患者的臨床資料，旨在評價該藥物治療絕經后女性骨質疏松癥的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

納入標準：①年齡≥60歲的女性絕經患者；②明確骨質疏松癥診斷[4]；③存在骨痛癥狀；④治療開始1年內除鈣劑、維生素D外未使用過抗骨質疏松藥物；⑤患者知情同意。排除標準：①惡性腫瘤；②繼發(fā)性骨質疏松癥；③長期糖皮質激素使用史；④嚴重心血管、消化或泌尿系統(tǒng)疾病；⑤隨訪資料不完整。

1.2 一般資料

將2015年1月至2016年12月接受特立帕肽治療的35例患者納入觀察組，同期未接受特立帕肽治療的40例患者納入對照組。觀察組患者予以特立帕肽腹部皮下注射治療（20μg，1次/日），持續(xù)半年；對照組患者接受鈣劑、維生素D常規(guī)藥物治療。觀察組因副反應停藥3例，共32例納入最終分析。兩組患者年齡、體質量指數(shù)、SF-36生活質量評分[5]、Oswestry功能障礙指數(shù)（Oswestry disability index，ODI）[6]及視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）疼痛評分[7]等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1，2。

1.3 療效觀察

記錄并比較用藥前及用藥后3、6個月兩組患者SF-36生活質量評分、ODI、VAS疼痛評分等指標，同時觀察兩組藥物副反應發(fā)生情況。

表1兩組患者一般資料比較（±s）

表1兩組患者一般資料比較（±s）

觀察組對照組t值P值32 40 75.5±4.8 73.8±5.2 1.426 0.158 23.6±2.7 24.2±2.5 0.139 0.890

表2兩組患者用藥前后療效指標比較（±s，分）

表2兩組患者用藥前后療效指標比較（±s，分）

注：ODI：Oswestry功能障礙指數(shù)；VAS：視覺模擬量表；*與用藥前比較，P＜0.05

SF-36評分ODI VAS評分用藥前用藥后3個月用藥后6個月用藥前用藥后3個月用藥后6個月用藥前用藥后3個月用藥后6個月72.5±10.8 84.7±10.5*92.7±8.3*52.8±6.4 32.4±13.6*29.8±7.7*6.1±1.5 4.5±0.7*3.2±0.6*74.1±11.6 79.6±9.8*83.6±10.6*50.3±5.9 37.9±14.2*34.3±9.0*5.8±1.7 5.0±0.8*4.4±0.8*0.600 2.126 3.976 1.721 1.664 2.246 0.783 2.784 7.044 0.551 0.037 0.000 0.090 0.101 0.028 0.436 0.007 0.000

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組比較采用兩獨立樣本t檢驗，用藥前后比較采用重復測量數(shù)據(jù)方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

如表2所示，用藥后3、6個月兩組患者SF-36評分、ODI、VAS評分等療效指標均較用藥前顯著改善（P＜0.05）。觀察組患者用藥后3、6個月SF-36評分、VAS評分均明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。用藥后3個月觀察組ODI低于對照組，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；用藥后6個月兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

觀察組用藥后出現(xiàn)頭暈、惡心17例，1周內癥狀逐漸緩解至消失；肢體疼痛3例，持續(xù)2～3周；1例用藥后2 d出現(xiàn)皮疹、皮膚瘙癢等皮膚過敏癥狀，停藥1周后癥狀減輕恢復用藥，未退出觀察組；因停藥而退出研究的病例包括2例心悸、胸悶（于第1周停藥），1例用藥后第2周出現(xiàn)雙下肢水腫，停藥后癥狀逐漸緩解并消失。對照組患者未觀察到藥物副反應。

3 討論

3.1 骨質疏松癥的藥物治療選擇

目前我國60歲以上人口已達1.43億，骨質疏松患者超過9 700萬[1]。老年絕經后骨質疏松患者可出現(xiàn)腰背部及四肢疼痛、易疲勞、活動能力下降等癥狀，還將面臨摔倒后發(fā)生骨折的風險[8]。

目前抗骨質疏松藥物以抗骨吸收和促進成骨的藥物為主。其中抗骨吸收藥物以破骨細胞介導的骨質吸收作為靶標，以減少骨量丟失及骨質疏松骨折風險為治療目的。雙磷酸鹽類和地諾塞麥（denosumab）是其中的代表性藥物，已被證實能降低絕經期婦女的骨折風險[9]。特立帕肽則是已上市藥物中惟一促進骨形成的藥物，2002年底被美國FDA批準上市，2008年進入我國進行Ⅳ期臨床試驗。

3.2 特立帕肽治療骨質疏松癥的臨床效果

研究表明，特立帕肽包含的人PTH N端34個氨基酸序列，可通過與骨骼上的PTH-1受體結合，增強成骨細胞活性，促進骨形成，進而起到提高骨質量和骨強度的作用[10-11]。對于接受過抗骨吸收藥物治療的患者，特立帕肽早期可短暫降低其股骨近端骨密度[12]；但隨著骨形成增加和骨皮質的重塑，特立帕肽用藥1年后患者骨密度明顯增高[13]。Díez-Pérez等[14]對包含8 644例患者在內的23項隨機對照研究進行Meta分析，結果顯示，使用特立帕肽6個月以上的患者其四肢骨骨折發(fā)生率降低56%。諸多針對歐美人群的研究報道亦證實，該藥物具有增加骨密度、降低摔倒后骨折發(fā)生率、延長壽命等療效[15-17]。但以上研究中缺乏特立帕肽對亞洲女性患者治療效果的相關數(shù)據(jù)。

3.3 特立帕肽對國人骨質疏松癥生活質量的影響及安全性評估

骨質疏松癥患者往往伴有腰背部及肢體疼痛、活動能力下降及骨折風險增加等影響其生活質量的現(xiàn)象，抗骨質疏松治療必然有助于緩解上述癥狀，進而提高患者的生活質量[18]。國外多項研究結果表明，采用特立帕肽治療骨質疏松癥后患者的生活質量明顯改善[19-21]。在本世紀初歐洲藥品管理局監(jiān)督下進行的3期隨機對照臨床試驗中，特立帕肽用藥18個月后試驗組患者脊柱及非脊柱骨折發(fā)生率顯著低于對照組，24個月后患者健康相關生活質量評分（EQ5D、EQ-VAS）及腰痛評分均較治療前明顯改善[11]。本研究中觀察組患者用藥6個月后SF-36評分、ODI、VAS評分等評價指標均明顯優(yōu)于對照組，與上述研究結果相近。

本研究因用藥時間和隨訪時間較短，且患者未能在同一醫(yī)療機構、由專門人員進行骨密度檢測，因此無法準確地對患者骨密度進行動態(tài)觀察，也不能判斷特立帕肽對患者骨密度的短期影響。但從主觀滿意度來看，患者使用特立帕肽1個療程后便自訴骨痛癥狀明顯減輕，睡眠質量及活動能力明顯改善，患者對每日腹部注射藥物的依從性也因此提高。

在Langdahl等[22]的歐洲臨床試驗研究中，約有14%的患者出現(xiàn)頭暈、頭痛惡心、嘔吐等癥狀；本研究觀察組患者副反應發(fā)生率超過50%（20/32），遠高于歐洲數(shù)據(jù)。但無嚴重副反應，給予對癥處理或暫停用藥后癥狀逐漸緩解消失，大多數(shù)患者可堅持治療。出現(xiàn)明顯心悸、胸悶癥狀及下肢水腫的患者為慎重起見退出治療，未留下任何后遺癥，而皮膚過敏患者停藥1周癥狀緩解后繼續(xù)用藥，未再過敏?？偟膩碚f，特立帕肽用于治療我國老年絕經后骨質疏松癥，副反應輕微，安全性良好。

本研究存在一定不足，患者病例數(shù)較少，隨訪時間較短，且由于受醫(yī)保限制，觀察組患者家庭經濟狀況一般優(yōu)于對照組，可能導致選擇偏移。今后將擴大樣本量，延長隨訪時間，開展前瞻性、多中心的隨機對照試驗，以進一步評估特立帕肽治療我國絕經后骨質疏松癥患者的有效性及安全性。