順胃降逆方治療復(fù)發(fā)反流性食管炎的療效研究＊

樊凱麗，李廷荃＊＊，王雁彬，孟 洋

（1.山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 太原 030000；2.山西中醫(yī)藥大學(xué) 太原 030024）

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）多因胃、十二指腸內(nèi)容物反流，導(dǎo)致食管黏膜發(fā)生炎癥改變。近年來隨著人們生活水平的提高，其發(fā)生率呈逐年升高的趨勢[1]。該病具有慢性、復(fù)發(fā)性等特點，可以導(dǎo)致多種復(fù)雜的并發(fā)癥，包括食管狹窄、出血，甚至發(fā)展為食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EA）。目前，RE的治療以緩解癥狀、減輕炎癥、防治復(fù)發(fā)以及防止并發(fā)癥為主。西醫(yī)治療RE的首選藥物是質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPIS），雖效果顯著，但有研究發(fā)現(xiàn)停服質(zhì)子泵抑制劑治療半年后，RE復(fù)發(fā)率達(dá)80%[2]。而PPI維持治療存在不良反應(yīng)增加、依存性差等弊端[3]。近年來文獻(xiàn)報道中醫(yī)藥治療RE，從整體觀念出發(fā)，采取辨證施治，在改善臨床癥狀及減少復(fù)發(fā)方面效果顯著[4]?？梢?，研究中醫(yī)藥治療RE具有廣闊的前景。

本課題組在長期的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)輕證、病程短的患者，從常規(guī)論治，尚能取得滿意療效，但如果病程日久，病情復(fù)發(fā)難愈，常規(guī)辨證論治則效果不佳。究其原因，脾胃虛寒為發(fā)病之本，氣機(jī)不調(diào)為病機(jī)之關(guān)鍵，寒濕熱中阻為復(fù)發(fā)之要。因而提出肝脾胃不和，寒濕熱錯雜為本病的常見證型，并使用“順胃降逆方”治療此病。本研究即通過觀察患者治療前后的中醫(yī)證候積分、食管24 h-pH值參數(shù)變化、胃鏡下食管黏膜改善情況以及治療后再次復(fù)發(fā)率，評價該方治療復(fù)發(fā)RE的有效性及安全性，并探討其作用機(jī)制。

1 研究方法

1.1 病例來源

納入本研究的100例RE患者，均源自山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院2016年7月-2018年7月期間特需和脾胃病科門診。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國胃食管反流病專家共識意見（2014）》[5]符合以下條件：①具有燒心、反酸等典型反流癥狀或者有上腹部疼痛、噯氣、消化不良等非典型癥狀，或有咳嗽、哮喘等食管外癥狀，需排除心源性胸痛；②內(nèi)鏡下確診RE：根據(jù)洛杉磯標(biāo)準(zhǔn)分級（1994），將RE分為：A級，食管黏膜破損，直徑不超過5 mm；B級，黏膜破損，直徑超過5 mm，破損處病變未見融合；C級，黏膜破損相互融合，但范圍不超過食管75%的周徑；D級，黏膜破損相互融合，并累及食管周徑的75%以上。

（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]及《2010年胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[7]，制定肝脾胃不和，寒濕熱錯雜證型。主癥：反酸，燒心，噯氣，胃脘隱痛、喜溫喜按，口干口苦；次癥：胸骨后痛、牽及兩脅，身倦乏力，飽脹，納差，大便黏膩；舌淡紅苔白黃厚膩，脈弦細(xì)數(shù)。舌脈象符合，具備主癥和次癥3項及以上者可診斷。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，RDQ積分≥12分；經(jīng)西醫(yī)規(guī)范化治療8-12周停藥后復(fù)發(fā)；觀察者年齡范圍18-69歲，不限制性別；獲知情同意。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并其他消化系統(tǒng)疾?。合罎?、惡性腫瘤、潰瘍性結(jié)腸炎、既往有過胃食管手術(shù)史者；合并其他臟器如心、腦、肝、腎臟或內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等方面的嚴(yán)重疾?。粐?yán)重精神病患者、妊娠或哺乳期婦女；目前正在參與本研究之外的臨床試驗。

1.1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)

患者配合不足，在治療期間服用試驗藥物之外的藥品，導(dǎo)致無法判別療效；治療期間反饋數(shù)據(jù)不全，致資料不完整影響臨床療效與安全性評估。

1.1.5 脫落病例標(biāo)準(zhǔn)

依從性差，不能按期進(jìn)行治療或檢查者；因其他原因退出試驗或失訪。

1.1.6 中止病例標(biāo)準(zhǔn)

服藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)或不良事件；按試驗方案治療后病情加重，經(jīng)相應(yīng)處理后未緩解，可中止該病例的研究。

1.2 分組方法

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例，通過隨機(jī)信封法（本研究采用隨機(jī)對照試驗方法，通過SPSS 20.0軟件得出隨機(jī)數(shù)字，制成隨機(jī)分配卡片，并采用信封加密。受試者入組前，按先后次序選擇信封，根據(jù)內(nèi)含卡片數(shù)字所在組進(jìn)行治療），將患者分為治療組（順胃降逆方組）、對照組（泮托拉唑鈉腸溶膠囊組）。

1.3 治療方法

治療組：口服順胃降逆方。處方：清半夏10 g、黃連6 g、黃芩10 g、干姜6 g、人參6 g、厚樸30 g、藿香6 g、蓽茇6 g、甘草6 g（廣東一方制藥有限公司提供）。該藥為免煎劑。用法：溫開水200 mL沖服，早晚各1次，療程8周。

對照組：泮托拉唑鈉腸溶膠囊（商品名：泮立蘇。杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010032）40 mg，每日1粒，早餐前半小時服用，療程8周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效性指標(biāo)

①按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定中醫(yī)證候分級量化表，根據(jù)癥狀發(fā)生的頻率及程度，分為輕、中、重，并分別記作1、2、3分；②食管24 h-pH監(jiān)測：治療前后采用荷蘭MMS公司OrionⅡ-Ohmega型便攜式pH動態(tài)監(jiān)測記錄儀收集24 h-pH值參數(shù)：24 h反流總次數(shù)、反流持續(xù)時間大于5 min的次數(shù)、pH值＜4總時間百分比以及最長反流持續(xù)時間；③治療結(jié)束半年后進(jìn)行隨訪，統(tǒng)計兩組復(fù)發(fā)率。

1.4.2 安全性指標(biāo)

觀察患者治療前后的一般情況、血、尿、便常規(guī)、心電圖及肝腎功能。同時，記錄患者服藥期間是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。

1.5 療效評價

1.5.1 中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參照《胃食管反流病中醫(yī)診療共識意見(2009，深圳)》[8]療效判定標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)=[（治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%（尼莫地平法)：

痊愈：療效指數(shù)≥95%；

顯效：70%≦療效指數(shù)＜95%；

有效：30≦療效指數(shù)＜70%；

無效：療效指數(shù)＜30%。

1.5.2 食管24h-pH監(jiān)測

分別于治療前后行食管24h-pH監(jiān)測，采集24 h反流總次數(shù)、反流持續(xù)時間大于5 min的次數(shù)、pH值＜4總時間百分比以及最長反流持續(xù)時間的數(shù)據(jù)，并采用統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。

1.5.3 內(nèi)鏡療效評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)洛杉磯標(biāo)準(zhǔn)分級（1994），將RE分為A級、B級、C級、D級，分別記為1，2，3，4分。痊愈：內(nèi)鏡積分為0分；顯效：內(nèi)鏡積分減少2分；有效：積分減少l分；無效：積分無變化或增加l分以上。

1.5.4 復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)

兩組于治療結(jié)束半年后進(jìn)行隨訪，填寫耐信量表（RDQ），若積分較治療前降低≤50%視為復(fù)發(fā)。

1.6 統(tǒng)計方法：

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，對于符合正態(tài)分布計量資料，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（X±S），方差齊時采用t檢驗。不符合正態(tài)性分布者則采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗，P≦0.05則差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

本次研究共納入104例患者，其中脫落3例，1例失訪，最終納入100例進(jìn)行統(tǒng)計分析。兩組患者性別、年齡、病程、胃鏡等級方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。

2.2 兩組治療后中醫(yī)證候評價

2.2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較

兩組治療前中醫(yī)證候總積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.242，P=0.809，P＞0.05）。治療后兩組癥狀均較治療前好轉(zhuǎn)，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組組間比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-3.075，P=0.003，P＜ 0.05），表明治療組在改善患者中醫(yī)證候積分方面優(yōu)于對照組（表2）。

2.2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候單項積分比較

經(jīng)檢驗，兩組治療后各癥證候積分均有好轉(zhuǎn)（P＜0.05）。治療后兩組組間比較，經(jīng)t檢驗，治療組在改善燒心、噯氣、口干口苦、身倦乏力、飽脹、大便黏膩方面效果優(yōu)于對照組（P＜0.05）。在改善反酸、胃脘隱痛、胸骨后痛、納差方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

2.2.3 兩組中醫(yī)證候治療后總有效率評價

經(jīng)秩和檢驗，兩組治療后總有效率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示治療組中醫(yī)證候總體療效優(yōu)于對照組（表4）。

2.3 食管24h-pH監(jiān)測結(jié)果比較

治療前兩組患者24 h反流總次數(shù)、反流持續(xù)時間大于5 min的次數(shù)、pH值＜4總時間百分比及最長反流持續(xù)時間比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后較治療前數(shù)值均有下降（P＜0.05）。治療組在降低24 h反流總次數(shù)（t=-7.879，P＜ 0.01）、反流持續(xù)時間大于5 min的次數(shù)方面優(yōu)于對照組（t=-2.560，P=0.012），且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）（表5）。

2.4 兩組胃鏡觀察療效比較

對照組胃鏡總有效率為74%，治療組總有效率為60%，兩組比較差異無統(tǒng)計意義（P＞ 0.05）(表6)。

2.5 兩組復(fù)發(fā)率比較

停藥6個月后兩組復(fù)發(fā)率分別為6.0%、28.0%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）(表7)。

2.6 安全性評價

兩組治療期間血、尿、便常規(guī)、肝腎功、心電圖檢查結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義，且未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

RE的病位在食管，而其下與胃相連，故本病的發(fā)生與胃密切相關(guān)。胃主和降，以降為順，因而胃失和降，胃氣上逆為RE的基本病機(jī)。醫(yī)家多從肝胃郁熱、膽熱犯胃、氣郁痰阻、瘀血阻絡(luò)、中虛氣逆等證型進(jìn)行論治[9]，其中尤以肝胃郁熱型臨床多見。吾導(dǎo)師李廷荃教授師承山西著名老中醫(yī)肖漢璽[10]，在多年臨證中對反流性食管炎的認(rèn)識有了獨到的見解。導(dǎo)師在長期的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)如果輕證、病程短的患者，從上述常見證型論治，尚能取得滿意療效，但如果RE病程遷延、復(fù)發(fā)，常規(guī)辨證論治收效甚微。吾導(dǎo)師認(rèn)為在疾病遷延反復(fù)的過程中，病久傷正，脾胃虛寒為發(fā)病之本源，最終因虛致實。脾胃虛寒，中焦虛弱，運(yùn)化無權(quán)，水液代謝失常，聚而成濕，加之飲食寒濕停滯于胃中，日久蘊(yùn)結(jié)成濕熱，故見胃脘怕冷、口干口苦、舌苔黃厚膩等寒濕熱錯雜之象。中虛木乘，橫逆犯脾，脾胃不和，胃氣上逆，以致肝脾胃不和，臨床出現(xiàn)反酸、燒心、噯氣等癥。因此，導(dǎo)師提出肝脾胃不和、寒濕熱錯雜為復(fù)發(fā)難治之病機(jī)所在。并認(rèn)為該病是胃腸功能失調(diào)的疾病，治療上一味地抑酸只能是揚(yáng)湯止沸，無法達(dá)到釜底抽薪的效果。該抓住其“反流”復(fù)發(fā)的根本所在，以恢復(fù)脾胃功能為主，脾陽健運(yùn)，脾升胃降復(fù)常，胃氣得以順降，則“反流”不會復(fù)發(fā)。順胃降逆方是導(dǎo)師在多年的臨證經(jīng)驗中總結(jié)出來的有效配伍，方由清半夏、黃連、黃芩、干姜、人參、厚樸、蓽茇、藿香、甘草等藥物組成。因脾胃虛寒為發(fā)病之本，其中人參、干姜溫補(bǔ)脾陽，助脾運(yùn)化以升清。清半夏、厚樸既能燥濕祛寒，又可和胃降逆，從而恢復(fù)脾胃通降功能。黃連、黃芩清熱燥濕，以除寒、濕邪之郁熱。藿香芳香化濕，可除胃中濁氣，使邪去而正自復(fù)。蓽茇溫中散寒、下氣止痛，又合人參、干姜以溫運(yùn)中焦。萬物由土而生，復(fù)歸土而化，甘草主和，益氣補(bǔ)中，調(diào)和藥性。諸藥相配，脾陽運(yùn)而寒濕去，濕熱化而氣機(jī)調(diào)。四季脾旺不受邪，則肝木不能克脾土。方中恐單純清半夏降逆力度不足，而佐以厚樸行氣以通降胃氣。清半夏與藿香合用，燥濕與化濕并舉，以療濕濁困脾之征。方中諸藥相配，調(diào)和脾胃、調(diào)和肝胃、調(diào)和肝脾、調(diào)和寒熱、調(diào)和氣機(jī)，且祛邪與扶正藥同用，邪去而正不傷，最終使得中焦脾胃運(yùn)轉(zhuǎn)復(fù)常而胃氣得以順降，反流不易復(fù)發(fā)。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 中醫(yī)證候治療前后總積分比較

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候單項積分比較

表4 兩組中醫(yī)證候療效比較

表5 兩組治療前后食管24 h-pH監(jiān)測結(jié)果比較

表6 兩組胃鏡觀察療效比較

表7 兩組復(fù)發(fā)率比較

反流性食管炎的發(fā)生與抗反流屏障的減弱與攻擊因子的增強(qiáng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[11]胃食管反流病患者存在不同程度的食管動力障礙與胃排空障礙，且RE患者較非糜爛性胃食管反流病患者明顯。食管體部無效蠕動增加，可導(dǎo)致食管廓清能力減弱，酸暴露時間延長，食管黏膜損傷加重[12]。胃排空延遲使得胃內(nèi)殘存容積增大，導(dǎo)致胃與食管下端連接處壓力梯度增加，并可誘發(fā)一過性食管下端括約肌松弛，從而增大了反流發(fā)生的概率[13]。近年來隨著24 h食管pH聯(lián)合阻抗技術(shù)的運(yùn)用，發(fā)現(xiàn)除酸反流外，RE患者中亦存在弱酸、非酸反流以及氣液等混合反流[14]。現(xiàn)代藥理研究表明[15-22]：順胃降逆方中干姜、厚樸、蓽茇、藿香均具有調(diào)節(jié)胃腸蠕動節(jié)律，促進(jìn)胃腸排空的作用；黃連、黃芩則能夠抗炎、抗菌，而黃連中的黃連素能夠抑制胃酸分泌從而保護(hù)胃黏膜。清半夏、黃連、黃芩、厚樸均能夠抑制胃酸的分泌，提高胃內(nèi)PH值，蓽茇則能減少膽汁反流。人參能夠下調(diào)炎癥因子，修復(fù)損傷的胃黏膜。干姜可增強(qiáng)胃黏膜防御功能，而甘草煎劑則可加強(qiáng)胃黏膜血循環(huán)，促進(jìn)胃、食管上皮的修復(fù)，減輕炎癥表現(xiàn)。本研究結(jié)果表明順胃降逆方能夠減少反流發(fā)生次數(shù)、減輕食管黏膜炎癥，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，可知該方可能通過調(diào)節(jié)胃腸動力、促進(jìn)損傷黏膜修復(fù)來增強(qiáng)抗反流屏障功能，抑制胃酸分泌、膽汁反流以減少攻擊因子的損害。

對照藥泮托拉唑?qū)儆诘?代質(zhì)子泵抑制劑，可特異性結(jié)合胃黏膜壁細(xì)胞，從而抑制H+-K+-ATP酶，減少胃酸分泌。具有口服吸收率高、血藥濃度維持時間長、不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)勢[23]，常用于治療RE。而本研究結(jié)果表順胃降逆方相較于對照組，能夠明顯減少24 h酸反流總次數(shù)，減輕反流癥狀，尤其對于西藥治療效果不佳的燒心、噯氣、口干口苦、飽脹、大便黏膩等癥狀的改善尤為突出。由此分析，對照藥泮托拉唑雖然藥理機(jī)制明確，可以有效抑酸，明顯減輕患者食管黏膜炎癥，但卻作用單一，無法促進(jìn)胃腸排空，改善食管、胃動力障礙以及根治胃食管的反流。此外，對于膽汁、胰酶等非酸反流亦顯得捉襟見肘，因而對于噯氣、口干苦、飽脹、大便黏膩等因胃腸功能失調(diào)引起的癥狀改善效果不佳，對膽汁、胰酶等參與的燒心癥狀改善效果亦不理想。而順胃降逆方則從中醫(yī)整體觀和辨證論治入手，以調(diào)整脾胃功能為主，不僅能夠改善反酸、燒心等反流引起的癥狀，又可調(diào)節(jié)全身狀態(tài)，改善患者身倦乏力的不適，這亦是PPI所無法實現(xiàn)的。

綜上所述，順胃降逆方治療復(fù)發(fā)RE，主要著眼于減少“反流”的發(fā)生，并通過多途徑、多靶點發(fā)揮作用，有效清除致病因素，增強(qiáng)防御機(jī)制，從而減輕患者痛苦，減少復(fù)發(fā)。本研究為中醫(yī)藥治療復(fù)發(fā)反流性食管炎提供了有效治法與方藥，且無明顯不良反應(yīng)，值得臨床進(jìn)一步推廣運(yùn)用。