帕金森伴抑郁的中醫(yī)證候及神經可塑性機制研究進展＊

吳 芊，吳佳佳，邱文琪，嚴志祎，陳家旭，劉玥蕓，薛 哲

（北京中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院 北京 100029）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種慢性、進展性的神經系統(tǒng)變性疾病，常發(fā)生于中老年人群中，以運動遲緩、靜止性震顫、肌肉強直以及姿勢步態(tài)異常等臨床表現為特征[1]，是投射投影到背側紋狀體的黑質致密部（SNc）中的多巴胺能神經元退行性病變[2,3]。近年研究發(fā)現，PD尚伴隨諸多非運動癥狀，其中抑郁是PD常見的非運動癥狀之一。據國外文獻報道，其發(fā)病率達35%-50%[4,5]，嚴重影響著患者的生活質量。PD伴發(fā)的抑郁主要為輕中度抑郁，較常見的表現為缺乏興趣，心境惡劣、易激惹、有負罪感，常伴焦慮、煩躁、坐立不安、交流減少、注意力缺乏等[6,7]。根據中醫(yī)學理論,帕金森伴抑郁（Parkinson’s disease with depression，PDD）應屬于“顫證”與“郁證”合病范疇，其證候特征或與單純郁證有所不同,但目前關于PDD中醫(yī)證候特征的研究較少見。

1 帕金森伴抑郁的中醫(yī)證候研究

PD屬于中醫(yī)“顫證”的范疇?！度彘T事親》中說“病大發(fā)，則手足顫掉，不能持物……抖擻之狀如線引傀儡”，是最早的關于顫證的完整記載。中醫(yī)對PD非運動癥狀沒有相關的古籍記錄及現代文獻研究。但這些癥狀都伴隨于PD，故在辨證論治過程中應將其看做一個整體，病證結合。抑郁屬于中醫(yī)“郁證”的范疇。中醫(yī)理論認為肝藏血、主疏泄，具有“體陰而用陽”的生理特性，肝陰不足，筋脈失養(yǎng)，肝風內動，發(fā)為顫證；肝陰虧虛，疏泄功能失常，肝郁氣滯，發(fā)為郁證，正如明代趙獻可認為“凡郁皆肝病”。明代以后關于郁證的論述，多指情志之郁，其以情志不舒為病因，以氣機郁滯為基本病機。

楊寧[8]對350例帕金森病患者的中醫(yī)證機要素及證型進行分析，發(fā)現在八種證機要素中風、陰虛、氣虛3種證機要素占比最多，且各期比例相對穩(wěn)定。五種證型中出現頻次最多的證型分別為肝腎陰虛型、氣血兩虛、陰陽兩虛、痰熱動風、血瘀動風。尹冬青[9]對抑郁癥常見中醫(yī)證候特征分布進行分析，結果顯示6個證型總體分布為肝郁脾虛（40.3%）、心脾兩虛（16.3%）、肝腎陰虛（14.4%）、痰濁內蘊（11.8%）、氣滯血疲（9.8%）、和心肝火旺（7.4%）。PDD的中醫(yī)證候研究表明[10]，PD伴有情緒障礙者（此研究針對的最常見的情緒障礙即抑郁和焦慮，臨床表現主要集中在中醫(yī)“郁病”范疇）常見的證侯要素是肝風、髓減、氣虛、陰虛、陽亢、脾虛和內熱。PD無情緒障礙者常見的證侯要素是肝風、髓減、痰濁、陰虛和腎虛。帕金森病伴有情緒障礙者氣虛出現的可能性更大，嚴重程度更重，故氣虛可能是伴有情緒障礙的帕金森病患者的危險因素。研究發(fā)現[11]，PDD患者髓減、陰虛、內熱及氣滯證的證候積分及分布比率顯著高于非PDD患者，但氣滯證的分布比率僅占34.1%，而髓減、陰虛及內熱證的分別占69.6%、49.6%、45.9%。說明PDD的病機確與單純郁證不同。目前對于PDD中醫(yī)證機要素及證型還缺乏統(tǒng)一的認識，根據以上研究結果可知,PDD應屬于“顫證”與“郁證”之合病，但其病因病機或與單純的顫證和郁證有所不同。

2 帕金森伴抑郁的神經可塑性機制研究

PDD的發(fā)病機制目前尚未完全清楚，主要存在2種假說[12]：一種認為是PD患者對軀體疾病的心因性反應，因其軀體疾病導致社會功能減退、社會地位下降和人際關系變化而產生情感障礙。另一種假說，認為PDD是PD自身的一部分癥狀，其主要的發(fā)病基礎在于神經生物學改變。本文主要討論PDD的神經可塑性改變機制。

神經可塑性是指大腦對各種內外刺激產生的與功能相關的適應性改變，涉及神經元結構和功能的多種變化，成年中樞神經系統(tǒng)神經可塑性涉及長時程增強效應、樹突收縮與功能改變、軸突發(fā)芽和神經再生等改變。神經可塑性機制包括神經元突觸形態(tài)改變，基因表達增加，細胞信號轉導途徑改變等[13]。

2.1 多巴胺

多巴胺（DA）作為中樞神經系統(tǒng)的重要神經遞質，不僅參與調節(jié)運動功能，而且還是調節(jié)情緒活動的重要神經遞質之一。研究證實，黑質致密部多巴胺能神經元數目減少達50%以上，基底節(jié)中DA含量減少達80%以上時出現PD典型的運動癥狀。PD的病理變化主要表現為黑質-紋狀體系統(tǒng)DA耗竭[14]，DA也是一種控制情感活動的神經遞質，DA能神經元活動的減少，可引起快感喪失或減少、情感淡漠和意志活動減少[15]。中腦邊緣系統(tǒng)的DA通路以及中腦前額葉DA通路的缺陷被證明與認知障礙、情感及行為有關[16]。中腦邊緣系統(tǒng)DA信號的傳導異?？蓪е屡d趣感的缺失[17]。有研究者[18]認為因PD損傷了紋狀體-額葉及邊緣系統(tǒng)的DA通路，使該系統(tǒng)的功能減低，最終產生抑郁的癥狀。由此可知，DA與PDD發(fā)病密切相關。

2.2 五羥色胺

目前較為公認的抑郁癥發(fā)病機制與五羥色胺（5-HT）水平下降有關。中縫核的5-HT能神經是黑質-紋狀體5-HT的主要來源。紋狀體的5-HT含量較多，為僅次于DA的單胺類神經遞質。目前研究顯示，PD患者腦內除了DA、ACH代謝失衡外，還有5-HT降低、組胺相對増加。PD患者中縫核5-HT能神經元存在輕至中度的降低，在紋狀體中5-HT降低水平不如DA明顯，特別是伴有情緒障礙的PD患者有明顯降低，這被認為是情感障礙的病理生理基礎[19]。5-HT所作用腦區(qū)（邊緣系統(tǒng)、中腦網狀上行激動系統(tǒng)）的功能與抑郁癥中表現出不足的功能明顯相關。PD患者中縫核存在輕至中度5-HT能神經元的減少。5-HT減低可以產生各種抑郁的癥狀，例如：心境、食欲、睡眠、自殺、運動、性欲及認知功能失調等[20]。Paulus[21]等研究發(fā)現與不伴抑郁的PD患者相比，伴有抑郁的PD患者中縫背核的5-HT能神經元明顯減少。5-羥色胺轉運體（SERT）位于5-HT能神經末梢，是一種膜蛋白，可反映5-HT能神經元功能狀態(tài)[22]。研究發(fā)現[23]，PD患者腦標本中縫背核、紋狀體以及黑質的SERT標記信號與健康組相比呈不同程度的降低，PD患者腦標本腦干中縫背核的若干亞區(qū)標記信號均明顯減少，說明PD患者腦內存在5-HT神經元功能紊亂，PD患者抑郁的發(fā)生很可能與SERT蛋白的減少有關。此外，5-HT對DA的生物反饋機制也參與了PDD的發(fā)生，5-HT在生理狀態(tài)下抑制腦內DA的釋放，由于DA水平的下降，5-HT的釋放隨之而減少，引起了抑郁的發(fā)生[24]。研究表明，PDD患者中縫核中5-羥色胺（5-HT）神經元的丟失遠遠大于無抑郁癥PD患者[25]?？赡苁嵌喾N因素導致腦內5-羥色胺（5-HT）遞質釋放降低而引起抑郁癥的發(fā)生[26]，也可能為PD進一步發(fā)展導致的功能損害的表現。孟慶進[27]等和劉玉梅等[28]都認同抑郁的發(fā)生與中樞神經系統(tǒng)神經遞質五羥色胺（5-HT)、去甲腎上腺素（NE）及其受體功能低下，中腦邊緣系統(tǒng)DA功能失調和DA受體功能不良有關。

2.3 去甲腎上腺素

去甲腎上腺素（NE）的降低也被認為是PD患者產生抑郁癥狀的原因之一[18]。黑質DA系統(tǒng)與基底節(jié)其他神經基質之間在功能和解剖方面存在復雜的聯系，除了影響5-HT外，還會影響NE系統(tǒng)。藍斑是NE神經元的主要起源部位，NE神經纖維分布到邊緣系統(tǒng)和額前葉皮質，被認為與情感調節(jié)和認知功能有關。PD患者藍斑的NE明顯減少，這也可能是PD伴抑郁癥狀的發(fā)病機理之一[29,30]。NE減少還可以影響注意力、影響記憶力及認知功能，PD患者藍斑、中縫核色素神經元顯著喪失，導致5-HT和NE的分泌均明顯降低，使患者出現抑郁癥狀。Chia[31]研究發(fā)現PD伴抑郁的患者腦脊液中DA、NE代謝產物高香草酸和3-甲氧-4-輕基苯乙二醇濃度降低。楊綸先[32]等通過高效液相色譜儀和電化學檢測器檢測PD伴抑郁組和正常對照組的腦脊液，發(fā)現PD伴發(fā)抑郁的患者其腦脊液中高香草酸和3-甲氧-4-羥基苯乙二醇(MHPG)含量顯著減少，認為抑郁癥狀可能與5-HT和NE的缺乏有關。

2.4 腦源性神經營養(yǎng)因子

腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）通過與其高親和力受體TrkB結合，支持神經元的存活并促進突觸形成[37-39]。BDNF可以通過上調下游信號PKC來減少加帽活動，該下游信號PKC可以結合到MRCKS催化結構域并通過促進樹突棘生長促進突觸形成[40,41]。BDNF與TrkB受體在單個樹突節(jié)段上的相互作用刺激PSD-95向其他樹突以及局部刺激神經元的突觸運輸增加[42]。研究發(fā)現腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）與原發(fā)性抑郁癥的發(fā)病相關，且與PD的發(fā)生有關，提示這些BDNF可能與PDD的發(fā)生有關[33]。據報道，PD患者的BDNF水平顯著降低[34]。動物實驗表明抗帕金森藥物治療后BDNF水平顯著增加[35]，此外抗抑郁藥可通過改善BDNF水平和增強神經發(fā)生來改善PD的癥狀[36]。

3 帕金森伴抑郁的中醫(yī)治療機制研究

方媛[43]研究了63例出現精神癥狀的血瘀風動型PD患者，發(fā)現中藥抗震止痙膠囊聯合西藥治療血瘀風動型PD精神癥狀優(yōu)于單純西藥治療，能夠改善血瘀風動型PD精神癥狀，治療組血漿同型半胱氨酸（Hcy）下降。趙志勇[44]選取60例符合帕金森病合并抑郁障礙（肝氣郁結型）患者，發(fā)現聯合應用抗震止痙膠囊治療肝氣郁結型帕金森病抑郁在改善中醫(yī)癥候以及下調患者血清促炎因子IL-1β，IL-6，TNF-α水平方面優(yōu)于對照組。涂燕芬[45]收集符合納入標準的肝氣郁結型帕金森病伴發(fā)抑郁患者70名，發(fā)現柴胡加龍骨牡蠣湯能有效改善肝氣郁結型PDD患者各項癥狀，并提高PDD患者血清5-HT、DA含量。從中醫(yī)治療PDD的相關文獻來看，大部分采取的是漢密爾頓量表評分的改變以及中醫(yī)癥狀的改善，多為中藥復方療效評價，涉及機制類研究較少。而從檢測指標來看，不同證型的PDD患者改善指標不一樣，有助于針對不同證型病人病情變化的判斷。

4 討論

帕金森與抑郁的神經生物學改變有共同之處（如DA能神經元的減少），針對帕金森與抑郁共有的神經生物學機制可作為帕金森病伴抑郁機制研究的重點。中醫(yī)治療不同證型的帕金森病伴抑郁在臨床上已顯示出一定的療效，其優(yōu)勢在于中藥對于帕金森病抑郁的治療可根據不同病人的不同體質進行辨證治療，故患者依從性較好。但帕金森病伴抑郁的中醫(yī)藥研究仍存在一些問題：臨床研究中大樣本、多中心治療的研究尚少，重復性較差，影響了研究結果的科學性；有關PDD的中醫(yī)研究中辨證分型未統(tǒng)一，療效評價標準不一致；現有PDD中醫(yī)研究多為臨床癥狀的療效觀察，生物學機制研究較少；基礎研究未充分利用帕金森與抑郁共有的神經生物學機制，不同證型PDD選取的指標未闡述中醫(yī)藥與共有的神經生物學機制的關系；涉及PDD生物學機制的研究相互之間關聯性差，難以形成不同證型特異性生理改變標志物的系統(tǒng)構架。因此，此后研究PDD中醫(yī)證候與療效時，可側重于帕金森與抑郁共有的神經生物學機制，在此基礎上探索中醫(yī)藥治療PDD的雙重調節(jié)作用，以解釋中醫(yī)藥治療PDD的起效機制。