lncRNA在風濕病中的研究進展

劉健 章平衡 黃旦 萬磊 縱瑞凱

【摘 要】 隨著科學技術(shù)的發(fā)展，基因芯片及基因測序技術(shù)的廣泛應用，長鏈非編碼RNA（lncRNA）的發(fā)現(xiàn)備受關(guān)注。它不僅表達于各種免疫細胞中，還具有調(diào)節(jié)各免疫細胞的功能。lncRNA可在轉(zhuǎn)錄、翻譯、蛋白修飾等過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，并參與各自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。主要對lncRNA在風濕病中的研究進展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 風濕病；lncRNA；microRNA；免疫調(diào)節(jié)；綜述

風濕病是一類以關(guān)節(jié)、內(nèi)分泌腺、皮膚、血管及多個系統(tǒng)損害為主并伴有免疫功能紊亂的疾病[1]。其發(fā)病的具體機制仍不明確。早前大量研究提示，其發(fā)病與機體免疫細胞功能的紊亂密切相關(guān)，如T、B、NK淋巴細胞的功能失調(diào)[2-3]。

后來microRNA的發(fā)現(xiàn)，其在免疫系統(tǒng)中的調(diào)控作用得到大量關(guān)注，使microRNA成為熱門的研究方向，經(jīng)過大量研究肯定了microRNA在風濕病中的調(diào)控作用，如microRNA-155能夠促進類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）滑膜細胞的增生，導致其腫瘤樣增殖，最終導致關(guān)節(jié)的畸形[4]。

microRNA-204與強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）成纖維細胞成骨分化密切相關(guān)，其可以通過靶向調(diào)控Runx2的表達調(diào)節(jié)成纖維細胞骨化[5]。microRNA-145可能通過調(diào)控TGF-β/Smad3信號通路參與硬皮病纖維化的發(fā)生發(fā)展[6]。然而，近年來隨著科學技術(shù)的不斷發(fā)展，基因芯片及基因測序技術(shù)的廣泛應用，長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）的發(fā)現(xiàn)備受關(guān)注。lncRNA不僅表達于各種免疫細胞中，還能調(diào)節(jié)各免疫細胞的功能，并且可在轉(zhuǎn)錄、翻譯、蛋白修飾等過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用參與各自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。lncRNA比microRNA具有較長的一級結(jié)構(gòu)，并且自身還能形成復雜的二級結(jié)構(gòu)，與多種蛋白、DNA、RNA相結(jié)合，能夠與microRNA特定的結(jié)構(gòu)相結(jié)合形成lncRNA-microRNA復合物，參與并調(diào)控下游信號分子的表達，從而發(fā)揮生物學作用。目前多項研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在風濕病的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[7-8]，本文將對此做如下綜述。

1 lncRNA

lncRNA是一種具有大于200個堿基的基因片段，沒有編碼蛋白質(zhì)的功能。隨著近年來基因測序技術(shù)的發(fā)展，揭示了人類基因組只有2%的基因能夠編碼蛋白質(zhì)，而其余98%基因序列則不具有編碼蛋白質(zhì)的功能。這使得人們對剩下的大部分非編碼基因的功能產(chǎn)生了很大的興趣并開始挖掘其潛在的功能。而這其中大多數(shù)堿基序列具有特異性轉(zhuǎn)錄功能，在特定的組織或特定的階段轉(zhuǎn)錄成RNA，其中就包括轉(zhuǎn)錄成lncRNA。lncRNA根據(jù)其相對編碼基因的位置及其在DNA序列中的作用，可分為正義lncRNA、內(nèi)含子lncRNA、基因間lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA及外顯子lncRNA[9]。

lncRNA在細胞中不同部位均可被發(fā)現(xiàn)，其中絕大多數(shù)的lncRNA存在于細胞核中，例如lncRNA MENε/β則是細胞核亞結(jié)構(gòu)中的重要組成成分，其主要位于細胞核中。并且目前大量研究表明，lncRNA能夠調(diào)控多種分子通過不同的作用機制從而發(fā)揮多種生物功能，如lncRNA與microRNA的相互作用、lncRNA與DNA的相互作用、lncRNA與蛋白質(zhì)之間的相互作用等。lncRNA還能夠在基因表達調(diào)控的各個層面發(fā)揮功能，其在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、染色質(zhì)表觀修飾、剪切、加工、RNA穩(wěn)定性調(diào)節(jié)等生物過程中也發(fā)揮著重要作用。國內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在多種疾病及生物學中發(fā)揮相當重要的作用，如風濕病、腫瘤、干細胞生物學、個體發(fā)育等[10]。隨著基因測序技術(shù)的不斷發(fā)展，雖然發(fā)現(xiàn)了lncRNA許多的生物功能及作用調(diào)控機制，但仍然有大量lncRNA的功能不為人知，并且在免疫系統(tǒng)及風濕病中l(wèi)ncRNA分子功能報道則更少。

2 lncRNA與microRNA相互作用的機制

microRNA是一種小分子內(nèi)源性非編碼RNA，從DNA轉(zhuǎn)錄，通過DROSHA的作用被切割成pre-microRNAs。Pre-miRs通過exportin-5被導入細胞質(zhì)，通過DICER的作用被加工成成熟的microRNA。成熟的microRNA經(jīng)過處理后，將與RNA誘導沉默復合物（RISC）結(jié)合，誘導翻譯或抑制mRNA降解。lncRNA是一種非編碼的長鏈RNA，根據(jù)其作用機制可以分為4種原型：信號原型、誘餌原型、引導原型、支架原型。然而，lncRNA能夠競爭性結(jié)合內(nèi)源性microRNA。最近的研究已經(jīng)證實，lncRNA可以與microRNA結(jié)合，從而與其他RNA靶點“溝通”[11]。大量lncRNA被證實能夠被microRNA調(diào)控或與其相互作用。由于他們控制著很多細胞的生物學功能，所以大量lncRNA與microRNA的結(jié)合能夠直接改變細胞的功能。lncRNA與microRNA具有共享結(jié)合位點的功能與mRNA相結(jié)合[12]，因此lncRNA能夠與microRNA進行螯合和競爭，從而阻止microRNA的功能，減輕mRNA的抑制。另外，40%的microRNA存在于蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子中，后期研究證實，不管是在內(nèi)含子或外顯子中有10%的lncRNA基因同時也攜帶microRNA。另有研究也證明，microRNA能夠與lncRNA相結(jié)合，結(jié)合后的lncRNA-microRNA與一些綁定蛋白的RNA相結(jié)合，則可調(diào)節(jié)lncRNA的穩(wěn)定性和microRNA介導的衰變[13]。并且目前有大量研究關(guān)于lncRNA-microRNA相互作用在很多疾病中均有報道，如冠心病血瘀證存在差異表達基因譜lncRNA-microRNA-mRNA，且它們之間存在相互調(diào)控的關(guān)系，與機體免疫炎癥相關(guān)[14]。

RA研究發(fā)現(xiàn)了lncRNA-microRNA-mRNA網(wǎng)絡由7個lncRNA節(jié)點、90個mRNA節(jié)點、24個microRNA節(jié)點和301條邊組成[15]。因此，lncRNA與microRNA的相互作用在風濕病中的深入研究可能成為未來防治風濕病的重要靶點。

3 lncRNA與免疫細胞

3.1 lncRNA在單核細胞中的作用 單核細胞是一種來源于骨髓髓樣祖細胞的單個核吞噬細胞，絕大多數(shù)單核細胞分布于機體血液系統(tǒng)中，在機體中主要參與細胞發(fā)育和病原入侵過程中的免疫應答和炎癥反應。鄧楨等[16]對脂多糖誘導單核細胞巨噬細胞的炎癥反應過程中的lncRNA進行檢測發(fā)現(xiàn)，lncRNA的表達譜發(fā)生了顯著變化，差異表達lncRNA有1479條，上調(diào)2倍以上的lncRNA共953條，其中上調(diào)5倍以上的lncRNA有49條，下調(diào)2倍以上的lncRNA共526條，其中下調(diào)5倍以上的lncRNA有35條，發(fā)現(xiàn)lncRNA可能參與調(diào)控單核細胞/巨噬細胞炎癥反應的調(diào)控過程。WANG等[17]對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者單核細胞lncRNA表達譜進行檢測，結(jié)果表明，單核細胞中l(wèi)ncRNAs的異常表達可能參與SLE的病理過程。其中研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ENST00000604411.1和ENST00000501122.2的表達水平明顯上調(diào)，這可能對評估SLE疾病活性有潛在價值。XIN等[18]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA HOTAIRM1的下調(diào)通過競爭性結(jié)合內(nèi)源性microRNA-3960促進單核細胞的分化。有研究采用基因芯片技術(shù)對感染人類免疫缺陷病毒的患者外周血單核細胞的lncRNA進行篩查，并通過RT-qPCR進行驗證和體外細胞轉(zhuǎn)染實驗，最后發(fā)現(xiàn)單核細胞中l(wèi)ncRNA-n266623表達顯著上升，其能抑制單核細胞的白細胞介素（IL）-1β、IL-10和腫瘤壞死因子-α分泌?？偠灾?，lncRNA能夠競爭性結(jié)合內(nèi)源性microRNA促進單核細胞的分化，并且還能夠調(diào)控單核細胞分泌的致炎和抑炎細胞因子的水平，其對單核細胞的功能作用意義重大，但更多的功能作用仍需大量臨床樣本的篩選及驗證[19]。

3.2 lncRNA在樹突狀細胞中的作用 樹突狀細胞是目前已知的一種具有很強的抗原提呈功能作用的細胞，其在機體中主要參與調(diào)節(jié)免疫應答與誘導免疫耐受。研究證實，lncRNA lnc-DC在樹突狀細胞的生物活動中至關(guān)重要，該基因的表達與調(diào)節(jié)樹突狀細胞活化的轉(zhuǎn)錄因子PU.1密切相關(guān)，并且在進一步敲除lncRNA lnc-DC的實驗中發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞的功能明顯低下[20]。WU等[21]通過微陣列鑒定小鼠心臟同種異體移植模型中樹突狀細胞中l(wèi)ncRNA的表達情況，發(fā)現(xiàn)lncRNA NEAT1表達水平上調(diào)，且LncRNA NEAT1能夠通過調(diào)節(jié)mircoRNA let-7i功能促進樹突狀細胞的成熟和功能。孫淑寧等[22]在lncRNAs轉(zhuǎn)錄調(diào)控層面研究RSV誘發(fā)哮喘的機制，發(fā)現(xiàn)了差異性表達的lncRNA，這為研究哮喘發(fā)病機制的研究奠定了基礎。CHEN等[23]檢測了胰腺癌患者體內(nèi)樹突狀細胞的lncRNA的表達譜，發(fā)現(xiàn)存在明顯表達差異，進一步深入研究后發(fā)現(xiàn)，lncRNA ENST00000560647與相關(guān)的mRNA可能在外泌體作用的樹突狀細胞免疫逃逸中起關(guān)鍵作用。由上可見，lncRNA在樹突狀細胞的成熟分化、細胞逃逸等功能作用中起到調(diào)控作用，對一些臨床自身免疫性疾病的發(fā)病機制的研究具有重大意義。

3.3 lncRNA在T細胞中的作用 T細胞包括Th1細胞、Th2細胞、Th17細胞、Treg細胞等，它們分別參與機體內(nèi)細胞免疫調(diào)節(jié)、介導細胞免疫應答、遲發(fā)型超敏反應、細胞外寄生蟲的免疫反應，并在自身免疫性疾病的炎癥反應中具有重要作用。目前國內(nèi)外很多研究證明，T細胞與lncRNA之間存在著千絲萬縷的關(guān)系。其中l(wèi)ncRNA-IFNG-AS1表達于人類的Th1細胞中，并且在Th1細胞轉(zhuǎn)錄的基因編碼中扮演著重要的角色[24]，且該lncRNA對Th1細胞的調(diào)控作用在橋本氏甲狀腺炎發(fā)病機制中起著重要作用。YAO等[25]在腫瘤或外周血T細胞中均發(fā)現(xiàn)，lncRNA-SGK1和SGK1的過表達，且在T細胞內(nèi)，幽門螺桿菌感染通過JunB激活提高Lnc-SGK1的表達。Lnc-SGK1可通過cis調(diào)控模式進一步增強SGK1的轉(zhuǎn)錄，進而誘導Th2細胞和Th17細胞分化及降低Th1細胞分化。研究發(fā)現(xiàn)，Th2相關(guān)的lncRNA基因簇在Th2細胞中特異性表達，且與Th2分泌的IL-4、IL-5存在共表達，在進一步深入研究中敲除TH2-LCR基因則導致Th2細胞的功能嚴重受限[26]。目前，lncRNA與Treg細胞的關(guān)系在腫瘤疾病中研究較多。lncRNA SNHG1通過調(diào)控microRNA-448/IDO調(diào)控Treg細胞的分化，影響乳腺癌的免疫逃逸[27]。lnc-POU3F3能夠通過增加Treg細胞的分布促進胃癌細胞增殖[28]。近年來國，內(nèi)外通過對T細胞與lncRNA 的研究，發(fā)現(xiàn)lncRNA對T細胞的分化、免疫逃逸及炎癥細胞因子分泌起到調(diào)控作用；但目前大多數(shù)主要在lncRNA表達譜的分析及部分功能驗證，更多功能機制則需進一步深入研究。

3.4 lncRNA在B細胞中的作用 B細胞是一種能夠產(chǎn)生抗體的免疫細胞，具有抗原呈遞功能，參與調(diào)節(jié)機體炎癥反應，調(diào)控T細胞增殖活化。B細胞有多種亞型，其中調(diào)節(jié)性B細胞則具有獨立的免疫調(diào)節(jié)作用[29]。既往研究表明，B細胞在腫瘤疾病中的功能調(diào)節(jié)作用不可忽視，并對其在腫瘤免疫中的免疫抑制和調(diào)節(jié)性功能關(guān)注有加[30]。目前研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在B細胞內(nèi)的表達存在差異，且對腫瘤發(fā)病機制及未來的預防治療具有指導意義。國外一項研究表明，lncRNA Fas-AS1在sFas與FasL之間結(jié)合存在調(diào)控作用，最終導致B細胞淋巴瘤的細胞凋亡，為B細胞淋巴瘤提供新的治療靶點[31]。lncRNA AK093987在彌漫大B細胞淋巴瘤中高表達，其可能對彌漫大B細胞淋巴瘤的預后具有重要意義[32]。在正常B細胞轉(zhuǎn)運過程中，發(fā)現(xiàn)通過生殖中心反應時表現(xiàn)lncRNA表達和廣泛消除lncRNA表達的動態(tài)變化，而在霍奇金淋巴瘤患者的B細胞中檢測到多種lncRNAs的特異性表達，此種lncRNA對霍奇金淋巴瘤的診斷治療可能具有生物標志物的價值[33]。有研究用原發(fā)性白血病患者樣本鑒定特異性表達的lncRNA，發(fā)現(xiàn)了596個lncRNA轉(zhuǎn)錄本，分析后發(fā)現(xiàn)，lncRNA的表達與ETV6/RUNX1陽性表達的原發(fā)性白血病密切相關(guān)，證明lnc-rtn4r-1和lnc-nkx2-3-1可能與這種普遍的人類白血病亞型生物學功能有關(guān)[34]?？梢姡琹ncRNA對B細胞的凋亡作用明顯，其調(diào)控B細胞凋亡的機制可能通過調(diào)控Fas/FasL信號通路得以實現(xiàn)，并在諸多B細胞相關(guān)腫瘤疾病發(fā)現(xiàn)異常表達的lncRNA，這可能成為未來治療腫瘤疾病的重要突破口。

4 lncRNA與風濕病

4.1 lncRNA與RA RA是一種常見風濕病，主要以對稱性四肢大小關(guān)節(jié)的滑膜炎癥為病理變化。既往大量研究證明，RA的發(fā)病與機體的細胞因子網(wǎng)絡紊亂以及T、B免疫細胞的失衡密切相關(guān)[35-36]。

隨著對RA的研究越來越深入，lncRNA在RA的功能作用也慢慢被發(fā)掘。lncRNA HOTAIR能夠通過靶向下調(diào)microRNA-138的表達，從而抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路的活化，進而緩解RA的發(fā)展[37]。lncRNA 02MALAT1通過抑制PI3K/AKT通路的激活而誘導RA滑膜成纖維細胞的凋亡[38]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在促炎性細胞因子環(huán)境中，lncRNA Fas-AS1能夠通過上調(diào)sFasR的釋放，可能降低細胞對死亡信號的反應能力，從而抑制RA滑膜細胞的凋亡抵抗和滑膜成纖維細胞的增殖[39]。JIANG等[40]研究提示特異性lncRNAs與RA的發(fā)生有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)3個lncRNAs（S5645.1、XR_006437.1、J01878）可作為潛在的診斷RA生物標志物和治療靶點。

4.2 lncRNA與干燥綜合征（Sj?grens syndrome，SS） SS是一種以全身內(nèi)分泌腺體病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝燥L濕病，既往研究認為，該病發(fā)病機制與免疫耐受缺損、免疫細胞功能障礙等有關(guān)。目前，lncRNA的出現(xiàn)與SS的發(fā)病機制也有著千絲萬縷的關(guān)系。WANG等[41]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA TMEVPG1與SS患者體內(nèi)的抗SSA抗體、紅細胞沉降率、免疫球蛋白G具有相關(guān)性，其可能參與SS的發(fā)病過程。另有研究證明，lncRNA調(diào)控網(wǎng)絡在調(diào)控與SS發(fā)病機制有關(guān)的關(guān)鍵基因的表達，從而調(diào)控SS的病理生理學方面具有巨大的潛能[42]。

4.3 lncRNA與AS AS是一種主要以脊柱關(guān)節(jié)病變?yōu)樘卣鞯穆燥L濕病，其機體的炎癥主要累及關(guān)節(jié)滑膜、關(guān)節(jié)軟骨以及肌腱和韌帶的附著點部位，最終導致纖維化和骨性強直。在一項研究中發(fā)現(xiàn)AS患者體內(nèi)差異性表達的lncRNA[43]，進一步深入研究發(fā)現(xiàn)，AS患者體內(nèi)可檢測出低表達的lncRNA-AK001085，其可作為獨立診斷AS的指標[44]。另有研究證明，lnc-ZNF354A-1、lnc-USP50-2、lnc-LIN54-1及l(fā)nc-FRG2C-3的差異性表達與AS的成骨細胞的異常分化密切相關(guān)，這為研究AS病理性成骨的發(fā)病機制提供重要依據(jù)[45]。

4.4 lncRNA與SLE SLE是一種較為兇險的，累及多系統(tǒng)、多器官的，好發(fā)于育齡期婦女的自身免疫性結(jié)締組織病[46-47]。該病常常纏綿反復難愈，其發(fā)病具體機制尚不清楚，但與體內(nèi)免疫細胞的失衡密切相關(guān)[48]。LUO等[49]利用芯片技術(shù)檢測了SLE患者外周血單核細胞中的lncRNA與正常人表達譜的差異，結(jié)果顯示，SLE患者樣品中有8868個lncRNA（3657個上調(diào)，5211個下調(diào)）。深入研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA MALAT-1通過調(diào)節(jié)SIRT1信號傳導而促進SLE疾病發(fā)生發(fā)展，從而為SLE的治療干預提供了潛在的新靶點[50]。

5 總 結(jié)

在科技發(fā)達的21世紀，隨著基因的神秘面紗慢慢被人類揭開，lncRNA的功能得到鑒定，且目前一度成為醫(yī)學、生命科學以及分子生物學研究領(lǐng)域中的一個全新熱點并掀起一翻熱潮。越來越多的lncRNA在免疫細胞生物學中的調(diào)控作用及機體免疫調(diào)節(jié)中的功能也漸漸被人們發(fā)掘，單核細胞、樹突狀細胞和T、B細胞作為機體細胞免疫應答過程中的重要參與者，它們受到諸多l(xiāng)ncRNA的調(diào)控，lncRNA對這些細胞的成熟、分化具有促進作用，且部分lncRNA對該細胞免疫逃逸及炎癥反應過程具有抑制作用，部分lncRNA還能夠促進細胞的凋亡，lncRNA的上述功能均對自身免疫性疾病的未來防治具有重大意義。然而，近年來的一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)lncRNA參與調(diào)控風濕病的過程，其可能通過競爭性結(jié)合內(nèi)源性microRNA，調(diào)控相關(guān)的生物信號通路的表達，從而達到對風濕病相關(guān)功能的改變。但是，目前對于風濕病中l(wèi)ncRNA的研究大部分僅為關(guān)于其表達譜差異的研究，而lncRNA與microRNA相互作用的研究較少；lncRNA與microRNA的相互作用與風濕病的哪種免疫細胞功能改變相關(guān)尚不清楚，且缺乏相關(guān)研究。因此，未來對lncRNA與microRNA相互作用的研究可能成為風濕病研究的熱點，以及防治風濕病的新靶點。

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收稿日期：2018-09-20；修回日期：2018-11-10