坎地沙坦與厄貝沙坦聯(lián)合二甲雙胍治療非糖尿病肥胖型高血壓患者臨床療效及對(duì)血管內(nèi)皮功能影響的多中心聯(lián)合隨機(jī)對(duì)照研究

蒲靜，王秋林，王沛堅(jiān)，侯霽芯，王強(qiáng)，李俊哲，蒲云飛，周鵬

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國(guó)肥胖和高血壓的患病率逐年升高，也明顯增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［1］。由于肥胖（尤其是腹型肥胖）可以導(dǎo)致胰島素抵抗，而胰島素抵抗與高血壓及血脂、血糖等代謝異常關(guān)系密切［2］，因此，肥胖型高血壓的流行病學(xué)、病理生理機(jī)制、治療及預(yù)后的研究也逐漸受到重視。但肥胖型高血壓的治療尚缺乏相關(guān)指南［3］。目前臨床治療高血壓藥物較多，其中坎地沙坦和厄貝沙坦作為較新型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物在臨床中應(yīng)用日趨廣泛。研究顯示，ARB類藥物除降壓之外還具有改善代謝的作用［4］，二甲雙胍除改善代謝之外還具有降壓作用［5］。本研究旨在比較坎地沙坦與厄貝沙坦聯(lián)合二甲雙胍治療非糖尿病肥胖型高血壓患者的臨床療效及其對(duì)血管內(nèi)皮功能影響，以為臨床用藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡≥18歲；（2）符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》［6］中高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且兩周內(nèi)未接受降壓治療者：140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）≤收縮壓（SBP）＜180 mm Hg，或90 mm Hg≤舒張壓（DBP）＜110 mm Hg；兩周內(nèi)接受降壓治療者：SBP＜180 mm Hg，且 DBP＜110 mm Hg；（3）符合 2003年《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》中肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，即體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥28 kg/m2，腰圍≥90 cm（男性）或≥80 cm（女性）；（4）依從性好并配合本項(xiàng)研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）基線檢查時(shí)空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L或糖負(fù)荷后2 h血糖（2 hPG）≥11.1 mmol/L；（2）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或有禁忌證者；（3）紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)、心力衰竭或心肌梗死、腦卒中等心血管疾病者；（4）合并急性感染、腫瘤和嚴(yán)重心律失常者；（5）有精神障礙及藥物或酒精成癮者；（6）肝功能明顯異?；蛴懈尾〔∈?，如天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）高于正常參考范圍上限值的2倍，肝硬化、肝性腦病病史、食管靜脈曲張史或門靜脈分流史；（7）有腎功能損傷或腎病病史，如血清肌酐水平高于參考范圍上限的1.5倍、透析史或腎病綜合征病史；（8）妊娠期或哺乳期婦女；（9）正在參與其他研究以及難以完成隨訪者。1.2 一般資料 選取2016年1月—2017年1月成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科、中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科、廣東省中醫(yī)院心臟中心、重慶市第三人民醫(yī)院收治的非糖尿病肥胖型高血壓患者500例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為C+M組和I+M組，每組250例，其中C+M組患者脫落6例（失訪3例，效果不佳要求退出3例），I+M組患者脫落7例（失訪4例，拒絕用藥3例）。兩組患者年齡、性別、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。所有患者簽署知情同意書，本研究獲得成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、重慶市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)干預(yù)，即嚴(yán)格限制鈉鹽攝入量并進(jìn)行適當(dāng)鍛煉，近兩周內(nèi)接受降壓治療者立即停用或逐漸減量至停用（藥物洗脫期）。C+M組患者給予坎地沙坦聯(lián)合二甲雙胍治療，其中坎地沙坦酯片（廣州白云山天心制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051217）口服，1片/次，1次/d；鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023371）口服，1片/次，2次/d。I+M組患者給予厄貝沙坦聯(lián)合二甲雙胍治療，其中二甲雙胍用法、用量同對(duì)照組；厄貝沙坦片（杭州賽諾菲安萬(wàn)特民生制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040494）口服，1片/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療24周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血壓達(dá)標(biāo)率 比較兩組患者治療后血壓達(dá)標(biāo)率，以＜65歲患者清晨血壓＜140/90 mm Hg或≥65歲患者清晨收縮壓＜150 mm Hg為血壓達(dá)標(biāo)。

1.4.2 血壓、心率、肥胖指標(biāo) 兩組患者治療前后由專人測(cè)量坐位血壓、心率、身高、體質(zhì)量、腰圍，均測(cè)量3次取平均值。體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量/身高2。

1.4.3 血脂指標(biāo)、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR） 采集兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13.5 cm），取上層血清，采用均相酶免疫測(cè)定法檢測(cè)總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平；采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹胰島素，HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/22.5。

1.4.4 血管內(nèi)皮功能 患者停用可能影響血管內(nèi)皮功能藥物24 h后，由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲技師采用無(wú)創(chuàng)血管外超聲檢測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能［8］，包括肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血流介導(dǎo)的舒張反應(yīng)（FMD）及非內(nèi)皮依賴性硝酸甘油介導(dǎo)的舒張反應(yīng)（NID），計(jì)算公式：FMD=（D1-D0）/D0×100%，NID=（D2-D0）/D0×100%，其中D0為肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑，D1為反應(yīng)性充血時(shí)肱動(dòng)脈內(nèi)徑，D2為肱動(dòng)脈內(nèi)徑；同一患者每次選取同一位置進(jìn)行測(cè)量。1.4.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血壓達(dá)標(biāo)率 治療后C+M組、I+M組患者血壓達(dá)標(biāo)率分別為79.1%（193/244）、78.2%（190/243），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.013，P=0.920）。

2.2 血壓、心率、BMI、腰圍 兩組患者治療前SBP、DBP、心率、BMI、腰圍及治療后心率、腰圍比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后C+M組患者SBP、DBP、BMI低于I+M組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組患者SBP、DBP、BMI低于治療前，腰圍短于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。兩組患者SBP和DBP均隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而呈下降趨勢(shì)，但主要降幅在前4周，詳見(jiàn)圖1。

2.3 血脂指標(biāo)及HOMA-IR 兩組患者治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR及治療后LDL-C、HDL-C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后C+M組患者TC、TG、HOMA-IR低于I+M組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組患者HOMA-IR低于治療前，且C+M組患者TC、TG低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 兩組患者治療前FMD、NID及治療后NID比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后C+M組患者FMD高于I+M組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組患者FMD高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

圖1 兩組患者治療后收縮壓和舒張壓變化趨勢(shì)Figure 1 Changes in SBP and DBP in the two groups after treatment

表2 兩組患者治療前后血壓、心率、BMI、腰圍比較（x±s）Table 2 Comparison of blood pressure，heart rate，BMI and waistline between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)及HOMA-IR比較（x±s）Table 3 Comparison of blood lipid index and HOMA-IR between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（x±s，%）Table 4 Comparison of index of vascular endothelial function between the two groups before and after treatment

2.5 不良反應(yīng) I+M組患者分別在第4周、第12周有2例患者出現(xiàn)局部蕁麻疹，后自行消失，臨床判斷可能與藥物無(wú)關(guān)。兩組患者治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

高血壓是臨床最為常見(jiàn)的心血管疾病之一，與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，威脅人們生命健康［1，8］。既往研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮功能受損在高血壓發(fā)病過(guò)程中具有重要作用［9-10］。此外，多項(xiàng)研究顯示，肥胖人群更容易發(fā)生高血壓，以各種肥胖指標(biāo)（BMI、腰圍、腹內(nèi)脂肪堆積）評(píng)定的肥胖程度均與血壓有較好的相關(guān)性［11-12］。肥胖與高血壓合并存在，相互影響，進(jìn)一步加重了心血管系統(tǒng)損傷。目前，許多前瞻性研究顯示，隨著肥胖程度的增加，更易發(fā)生糖尿病、高脂血癥、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化及外周血管病變，病死率也逐漸升高［12-14］。因此，不僅要關(guān)注高血壓患者血壓水平，控制肥胖亦是一個(gè)至關(guān)重要的治療靶點(diǎn)。

坎地沙坦和厄貝沙坦均屬ARB類新型降壓藥物，可通過(guò)選擇性地阻斷血管緊張素Ⅱ與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體1結(jié)合而抑制血管收縮和醛固酮釋放，進(jìn)而發(fā)揮降壓作用；此外，其還可降低交感神經(jīng)興奮性，延緩血管平滑肌重構(gòu)，改善血管內(nèi)皮功能以及血管僵硬程度，防止動(dòng)脈粥樣硬化形成［15-16］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血壓達(dá)標(biāo)率間無(wú)明顯差異，而治療后C+M組患者SBP、DBP低于I+M組，表明坎地沙坦聯(lián)合二甲雙胍與厄貝沙坦聯(lián)合二甲雙胍對(duì)非糖尿病肥胖型高血壓患者的血壓控制效果相當(dāng)，但與厄貝沙坦聯(lián)合二甲雙胍相比，坎地沙坦聯(lián)合二甲雙胍可更有效地降低非糖尿病肥胖型高血壓患者血壓；治療后C+M組患者TC、TG低于I+M組，組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)，C+M組患者TC、TG低于治療前，表明與厄貝沙坦聯(lián)合二甲雙胍相比，坎地沙坦聯(lián)合二甲雙胍可更有效地改善非糖尿病肥胖型高血壓患者血脂代謝，與既往研究結(jié)果一致［17-18］。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者BMI、腰圍、HOMA-IR低于治療前，且治療后C+M組患者BMI、HOMA-IR低于I+M組，表明與厄貝沙坦聯(lián)合二甲雙胍相比，坎地沙坦聯(lián)合二甲雙胍可更有效地改善非糖尿病肥胖型高血壓患者體脂分布，減輕胰島素抵抗，分析其主要原因可能如下：坎地沙坦、厄貝沙坦均可阻斷血管緊張素Ⅱ與相應(yīng)受體結(jié)合并促進(jìn)骨骼肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體T4表達(dá)，有利于減輕胰島素抵抗［19-20］，因此兩組患者治療后BMI、腰圍、HOMA-IR均降低；此外，厄貝沙坦可能通過(guò)激活過(guò)氧化脂質(zhì)體增殖激活受體γ（PPAR-γ）而促進(jìn)該受體依賴的脂肪細(xì)胞分化，繼而改善胰島素敏感性［21］，但坎地沙坦除能激活PPAR-γ外，還可激活PPAR delta，因此治療后C+M組患者BMI、HOMA-IR低于I+M組［22］。

本研究結(jié)果還顯示，治療后兩組患者FMD高于治療前，且C+M組患者FMD高于I+M組，與MATSUI等［23］研究結(jié)果基本一致，表明坎地沙坦與厄貝沙坦聯(lián)合二甲雙胍均可有效改善非糖尿病肥胖型高血壓患者血管內(nèi)皮功能，但與厄貝沙坦聯(lián)合二甲雙胍相比，坎地沙坦聯(lián)合二甲雙胍可更有效地改善患者血管內(nèi)皮功能，但其具體作用機(jī)制目前尚不清楚，有待于今后進(jìn)一步深入研究。本研究結(jié)果還顯示，治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，與既往研究結(jié)果一致［17］，提示坎地沙坦與厄貝沙坦聯(lián)合二甲雙胍治療非糖尿病肥胖型高血壓患者的安全性較高，較適宜長(zhǎng)期應(yīng)用。

綜上所述，坎地沙坦聯(lián)合二甲雙胍與厄貝沙坦聯(lián)合二甲雙胍對(duì)非糖尿病肥胖型高血壓患者的血壓控制效果相當(dāng)，但與厄貝沙坦聯(lián)合二甲雙胍相比，坎地沙坦聯(lián)合二甲雙胍可更有效地降低患者血壓，改善患者體脂分布、血脂代謝、血管內(nèi)皮功能，減輕患者胰島素抵抗，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用；但本研究觀察時(shí)間較短，未探討上述藥物聯(lián)合治療對(duì)內(nèi)臟脂肪消退等的影響，易未能闡明坎地沙坦聯(lián)合二甲雙胍可更有效地改善患者血管內(nèi)皮功能的作用機(jī)制，仍有待今后進(jìn)行前瞻性研究進(jìn)一步探討。

作者貢獻(xiàn)：周鵬、蒲靜進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；周鵬、王秋林、蒲靜進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文修訂；蒲靜撰寫論文；蒲靜、侯霽芯、王強(qiáng)、李俊哲、蒲云飛進(jìn)行數(shù)據(jù)收集與整理；蒲靜、周鵬進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；王沛堅(jiān)、周鵬、蒲靜進(jìn)行英文的修訂；周鵬負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制、審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。