耐多藥結(jié)核病的流行病學(xué)概況、診治現(xiàn)狀、研究方向及展望

陳玲

結(jié)核病由結(jié)核分枝桿菌感染引起，是目前全球范圍內(nèi)頭號(hào)傳染病殺手，也是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的十大疾病之一。耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）指結(jié)核分枝桿菌對(duì)一線抗結(jié)核藥物利福平（RIF）和異煙肼（INH）同時(shí)耐藥，主要由結(jié)核病初始治療不當(dāng)?shù)纫蛩匾?；若控制不?dāng)，MDR-TB可進(jìn)一步發(fā)展為廣泛耐藥結(jié)核?。╔DR-TB），即在MDR-TB基礎(chǔ)上結(jié)核分枝桿菌對(duì)氟喹喏酮類藥物中的任何1種藥物耐藥或?qū)?種二線注射類抗結(jié)核藥物硫酸卷曲霉素（Cm）、卡那霉素（Km）、阿米卡星（Am）中的至少1種藥物耐藥。MDR-TB/XDR-TB的出現(xiàn)和傳播使本已嚴(yán)峻的結(jié)核病防控形勢(shì)面臨更多挑戰(zhàn)，并成為21世紀(jì)結(jié)核病防控工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文總結(jié)、分析了MDR-TB的流行病學(xué)概況、診治現(xiàn)狀及研究方向，以提高臨床對(duì)MDR-TB的認(rèn)識(shí)，為有效防控MDR-TB提供參考。

1 流行病學(xué)概況

自2000年以來(lái)，盡管全球范圍內(nèi)努力避免了約5 400萬(wàn)人死于結(jié)核病，但結(jié)核病目前仍是全球范圍內(nèi)頭號(hào)傳染病殺手，也是導(dǎo)致抗生素耐藥（AMR）及人類免疫缺陷病毒（HIV）陽(yáng)性病例死亡的第1位原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2017年全球范圍內(nèi)約有160萬(wàn)人死于結(jié)核病，結(jié)核病估算發(fā)病率為133/10萬(wàn)，估算新發(fā)病例數(shù)量為1 000萬(wàn)，其中2/3的新發(fā)病例分布于包括我國(guó)在內(nèi)的8個(gè)國(guó)家（我國(guó)約占9%，居第2位）；2017年全球范圍內(nèi)估算新發(fā)利福平耐藥結(jié)核病（RR-TB）數(shù)量為55.8萬(wàn)，其中82%為MDR-TB，而我國(guó)約占13%，居第2位；我國(guó)是2016—2020年14個(gè)同時(shí)具有三項(xiàng)高負(fù)擔(dān)（結(jié)核病、結(jié)核病/HIV、MDRTB）的國(guó)家之一；全球范圍內(nèi)MDR-TB病例中約8.5%為XDR-TB，而截至2017年底，共127個(gè)WHO成員國(guó)報(bào)道了XDR-TB病例；此外，每年約400萬(wàn)活動(dòng)性肺結(jié)核病例未被診斷或未報(bào)告，而這些漏診的活動(dòng)性肺結(jié)核病例中也存在MDR-TB/XDR-TB，可能導(dǎo)致更多的結(jié)核病病例死亡并加劇結(jié)核病的流行［1］。我國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告顯示，結(jié)核分枝桿菌對(duì)二線抗結(jié)核藥物的耐藥率為24.6%，其中MDR-TB占6.8%，XDR-TB占2.1%［2］；ZHANG等［3］研究結(jié)果顯示，我國(guó)XDR-TB發(fā)病率約為3.0%。此外，MDR-TB/XDRTB還會(huì)給患者家庭及社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)，甚至導(dǎo)致災(zāi)難性衛(wèi)生支出（CHE）［4］。

2 診治現(xiàn)狀

MDR-TB的治療需被迫使用活性較差、毒性較高的二線抗結(jié)核藥物，具有治療費(fèi)用高、治療成功率低、病死率高等特點(diǎn)，而與MDR-TB相比，XDR-TB的治療更為因難，治療成功率僅為34%［1］。目前，MDR-TB的診治面臨著諸多挑戰(zhàn)，現(xiàn)有的干預(yù)措施相對(duì)不足。

2.1 MDR-TB檢測(cè)和發(fā)現(xiàn)不足 MDR-TB的檢測(cè)和發(fā)現(xiàn)不足是MDR-TB防控工作中面臨的重大挑戰(zhàn)之一。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2017年全球范圍內(nèi)通報(bào)的550萬(wàn)例新發(fā)和復(fù)發(fā)肺結(jié)核病例中約56%經(jīng)病原學(xué)檢查確診，其余病例主要經(jīng)臨床癥狀、胸部影像學(xué)檢查或組織學(xué)檢查確診，而2017年我國(guó)通報(bào)的77.3萬(wàn)例新發(fā)和復(fù)發(fā)肺結(jié)核病例中僅約32%經(jīng)病原學(xué)檢查確診；2017年全球范圍內(nèi)55.8萬(wàn)估算新發(fā)RR-TB病例中僅約29%明確診斷為MDR-TB，提示近40萬(wàn)RR-TB新發(fā)病例未被檢測(cè)或未被診斷；全球范圍內(nèi)新增的660萬(wàn)例初治（占24%）和復(fù)治（占70%）結(jié)核病病例中，僅約200萬(wàn)（占30%）行RIF耐藥檢測(cè)［1］。只有正確診斷才能進(jìn)行合理治療，因此結(jié)核病病原學(xué)檢查及耐藥檢測(cè)對(duì)結(jié)核病的診治至關(guān)重要。病原學(xué)檢查率低及RIF耐藥檢測(cè)不足均可導(dǎo)致MDR-TB漏診、漏治或誤治，因此，應(yīng)加強(qiáng)結(jié)核病病原學(xué)檢查及結(jié)核分枝桿菌藥敏試驗(yàn)（DST）覆蓋范圍，積極尋找新的早期、敏感、特異、快速的耐藥結(jié)核病診斷技術(shù)，以縮小患病數(shù)與診斷病例數(shù)之間的差距。

2.2 RR-TB病例未及時(shí)接受治療 2017年全球范圍內(nèi)55.8萬(wàn)例估算新發(fā)RR-TB病例中僅約1/4及時(shí)接受治療，而未及時(shí)接受治療的病例涉及10個(gè)國(guó)家，其中中國(guó)和印度占39%，排名靠前［1］。我國(guó)MDR-TB防治工作始于2006年，近年來(lái)隨著結(jié)核分枝桿菌實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力提高及新分子診斷技術(shù)的應(yīng)用等，耐藥結(jié)核病病例的發(fā)現(xiàn)數(shù)量逐年增加，但據(jù)統(tǒng)計(jì)2017年耐藥結(jié)核病病例納入治療率僅為45%，納入治療率呈現(xiàn)逐年下降趨勢(shì)［1］。因此，MDR-TB/RR-TB的發(fā)現(xiàn)與及時(shí)治療之間仍存在較大差距，這也是導(dǎo)致MDR-TB防控效果不佳的重要原因［5］。

2.3 MDR-TB治療成功率低 目前，全球范圍內(nèi)MDRTB治療成功率約為55%，處于較低水平。2015年進(jìn)行的一項(xiàng)包括15個(gè)MDR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家、超過(guò)1 000例MDR-TB/RR-TB病例的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，僅哈薩克斯坦和緬甸MDR-TB/RR-TB治療成功率＞75%，而中國(guó)、印度、印度尼西亞、莫桑比克、摩爾多瓦共和國(guó)及津巴布韋MDR-TB/RR-TB治療成功率均＜50%（我國(guó)MDR-TB治療成功率約為41%）［1］，與WHO制定的治療成功率目標(biāo)（75%）相差甚遠(yuǎn)。MDR-TB治療成功率低的主要原因包括病死率高、失訪率高、治療轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)不完整和治療失敗［1］。病死率高和治療失敗均提示MDR-TB治療難度大，需加強(qiáng)新藥研發(fā)與應(yīng)用；失訪率高和治療轉(zhuǎn)歸數(shù)據(jù)不完整提示管理、人文關(guān)懷及經(jīng)費(fèi)投入不足，需重點(diǎn)加強(qiáng)以減少病例的CHE。

2.4 治療藥物及方案更新較快但缺乏多中心、大數(shù)據(jù)支持 2008年［6］、2014年［7］WHO 指南均將抗結(jié)核藥物分為5組，但2014年將新藥貝達(dá)喹啉（Bdq）及德拉馬尼（Dlm）加入第5組。2016年WHO指南將上述5組藥物進(jìn)行了重新分類，將口服藥物RIF、INH、吡嗪酰胺（PZA）、乙胺丁醇（EMB）歸為一線抗結(jié)核藥物，將二線抗結(jié)核藥物分為A、B、C、D 4組，其中A組為氟喹諾酮類；B組為二線注射類藥物，包括Am、Km、Cm、鏈霉素（S）；C組為核心口服藥物，包括乙硫異煙胺（Eto）/ 丙硫異煙胺（Pto）、環(huán)絲氨酸（Cs）/特立齊酮（Trd）、利奈唑胺（Lzd）和氯法齊明（Cfz）；D組分為D1、D2、D3組，Bdq和Dlm歸為D2組并剔除了克拉霉素（Clr）［8］。2018年8月，WHO中將二線抗結(jié)核藥物按選擇順序分為3組，第1組包括左氧氟沙星/莫西沙星（Lfx/Mfx）、Bdq、Lzd 3種藥物，第2組包括Cfz、Cs/Trd兩種藥物，第3組包括EMB、Dlm、PZA、亞胺培南-西司他丁/美羅培南（Ipm-Cln/Mpm）、Am/S、Eto/Pto和對(duì)氨基水楊酸（PAS）7種藥物，并剔除了Cm［9］，但該分組方法目前尚缺乏充分的研究數(shù)據(jù)支持，專家意見(jiàn)也不盡一致。按照2018年WHO分組方法，MDR-TB治療費(fèi)用將升高3～4倍，這將極大地增加結(jié)核病患者及其家庭成員的醫(yī)療支出；第1組中Lzd毒副作用較大，易影響患者治療依從性及治療效果；Bdq、Cfz等藥物可及性尚存在問(wèn)題；剔除Cm缺乏充分的研究證據(jù)。我國(guó)是MDR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，但設(shè)計(jì)合理、資料完整的關(guān)于MDR-TB/RR-TB治療藥物及方案的臨床研究并不多見(jiàn)，因此我國(guó)目前主要是參照國(guó)際指南選擇MDR-TB治療藥物及方案。

需要指出的是，2016年WHO指南推薦在MDR-TB傳統(tǒng)治療方案基礎(chǔ)上將9～12個(gè)月的短程標(biāo)準(zhǔn)化方案作為RR-TB/MDR-TB的治療策略之一，該短程標(biāo)準(zhǔn)化方案分為4個(gè)月的強(qiáng)化期（若無(wú)痰菌轉(zhuǎn)陰證據(jù)則可延長(zhǎng)至6個(gè)月）和5個(gè)月的鞏固期，用于之前未接受二線抗結(jié)核藥物治療的RR-TB/MDR-TB患者，由于強(qiáng)化期僅4個(gè)月、二線注射類抗結(jié)核藥物毒副作用少等，因此患者更容易堅(jiān)持，有利于增加患者治療依從性、提高治療成功率；該短程標(biāo)準(zhǔn)化方案最初在孟加拉國(guó)應(yīng)用并將治療成功率提高至87.9%，因此WHO迅速將其寫入2016年MDR-TB治療指南并建議在全球范圍內(nèi)進(jìn)行推廣［8］。截至2017年，全球范圍內(nèi)共有62個(gè)國(guó)家開(kāi)始推廣應(yīng)用WHO推薦的短程標(biāo)準(zhǔn)化方案［1］，但中國(guó)不在其中。目前，全球采用的MDR-TB治療方案一般包括4～7種抗結(jié)核藥物并需持續(xù)治療9～20個(gè)月，因此探索新的無(wú)毒藥物和療程更短的MDR-TB治療方案也是迫切需要解決的問(wèn)題之一。

2.5 管理與研究資金缺口逐漸增大 加強(qiáng)對(duì)MDR-TB的管理有望提高病例治療依從性及治療成功率、減少藥物濫用，但目前管理與研究資金缺口已成為MDR-TB防控工作中面臨最緊迫的挑戰(zhàn)。MDR-TB管理包括病例的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告與轉(zhuǎn)診、治療與隨訪、健康教育、心理支持、采取措施盡量延緩病情進(jìn)展及減少傳播，需多部門協(xié)作、全社會(huì)共同努力。據(jù)WHO估計(jì)，2018年低收入及中等收入國(guó)家在結(jié)核病防治方面的資金投入與實(shí)際需求資金缺口約為35億美元，此外還需每年增加約13億美元以加速新疫苗、診斷技術(shù)及藥物的研發(fā)，如不增加資金投入，預(yù)計(jì)2020年資金缺口將增加至54億美元，2022年資金缺口將增加至61億美元［1］，持續(xù)的研究資金缺口將嚴(yán)重阻礙2035年全球終止結(jié)核病流行戰(zhàn)略目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

3 研究方向

3.1 發(fā)病機(jī)制及耐藥機(jī)制 盡管自人類發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌是導(dǎo)致結(jié)核病的病原菌已歷經(jīng)130余年，但目前結(jié)核病的確切發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚［10］，許多關(guān)鍵問(wèn)題仍然沒(méi)有答案，包括病原菌與宿主之間的相互作用機(jī)制、結(jié)核分枝桿菌從潛伏感染到活動(dòng)性結(jié)核病過(guò)程中宿主免疫系統(tǒng)變化、結(jié)核病進(jìn)程的調(diào)控機(jī)制、結(jié)核分枝桿菌基因型與傳播潛力及耐藥性的關(guān)系、肺外結(jié)核病的決定性組織及器官因素、肺結(jié)核表現(xiàn)出不同臨床及影像學(xué)特征的原因、結(jié)核病/艾滋病雙重感染的機(jī)制及動(dòng)物模型的構(gòu)建、結(jié)核分枝桿菌耐藥的根本原因等?，F(xiàn)有證據(jù)表明，結(jié)核分枝桿菌耐藥的分子機(jī)制主要與藥物靶基因突變有關(guān)，結(jié)核分枝桿菌耐藥相關(guān)基因研究及充分的跨學(xué)科合作并利用系統(tǒng)生物學(xué)方法建立模擬病原菌與宿主之間生物學(xué)相互作用的數(shù)學(xué)模型將有助于進(jìn)一步了解其耐藥機(jī)制、建立快速分子藥敏檢測(cè)方法、研發(fā)新型抗結(jié)核藥物以解決結(jié)核分枝桿菌耐藥問(wèn)題、提供更好的治療方案等［1］。

3.2 建立更準(zhǔn)確的結(jié)核病快速診斷方法 近年來(lái)，分子診斷技術(shù)GeneXpert MTB/RIF已逐漸廣泛用于臨床，該技術(shù)不僅可檢測(cè)標(biāo)本中有無(wú)結(jié)核分枝桿菌，還可檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌是否對(duì)RIF耐藥，且操作簡(jiǎn)單、靈敏度及特異度均較高，有利于快速發(fā)現(xiàn)和診斷結(jié)核病及RRTB。目前，WHO已推薦GeneXpert MTB/RIF用于結(jié)核病的快速診斷［11］。運(yùn)用新診斷技術(shù)并開(kāi)發(fā)能夠檢測(cè)除痰以外的多種臨床標(biāo)本、同時(shí)監(jiān)測(cè)治療效果和預(yù)測(cè)治療轉(zhuǎn)歸的先進(jìn)技術(shù)是結(jié)核病診斷領(lǐng)域的重點(diǎn)研究方向；此外，針對(duì)少菌肺結(jié)核和肺外結(jié)核病，還需建立快速、準(zhǔn)確、敏感、廉價(jià)、簡(jiǎn)便的診斷方法，并需能快速鑒別敏感結(jié)核病與MDR-TB，以指導(dǎo)臨床及時(shí)制定合理的治療方案。

3.3 新型抗結(jié)核藥物的研發(fā)及相關(guān)臨床研究 新型抗結(jié)核藥物的研發(fā)主要通過(guò)兩個(gè)途徑，一是研發(fā)具有新作用機(jī)制的新化學(xué)藥物，二是重新利用對(duì)耐藥菌株活性較強(qiáng)的老藥以達(dá)到治愈結(jié)核病且無(wú)復(fù)發(fā)、減少死亡、控制感染及耐藥菌株產(chǎn)生這一新的治療目標(biāo)［12］。目前，共有20種候選藥物用于治療敏感結(jié)核病、MDR-TB或結(jié)核分枝桿菌潛伏感染并已進(jìn)入Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)［1］，其中11種為新化合物，包括康泰唑（contezolid）、噠唑胺（delpazolid）、GSK-3036656、麥考酮（macozinone）、OPC-167832、pretomanid、Q203、SQ109、sutezolid、TBA-7371 、 TBI-166；而基于Ⅱb期臨床試驗(yàn)結(jié)果，Bdq、Dlm已獲得加速審批；Cfz、Lzd、Lfx/Mfx、硝唑尼特、RIF（大劑量）、利福噴丁（L）仍在進(jìn)一步測(cè)試中。目前，在美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//clinicaltrials.gov）可查詢到73項(xiàng)MDR-TB相關(guān)臨床研究，其中國(guó)內(nèi)醫(yī)院至少參與了11項(xiàng)，相信這些臨床研究結(jié)果的發(fā)布將為MDR-TB帶來(lái)新的治療策略。

3.4 特異、穩(wěn)定、長(zhǎng)效的疫苗研發(fā) 目前，臨床上尚缺乏特異、穩(wěn)定、長(zhǎng)效的結(jié)核病疫苗，包括預(yù)防結(jié)核分枝桿菌感染的預(yù)防性疫苗和控制結(jié)核病發(fā)展的治療性疫苗，而研發(fā)安全有效的能夠用于各類結(jié)核病及成年人和青少年的結(jié)核病疫苗是迫切需要實(shí)現(xiàn)的。目前，有12種候選疫苗處于臨床試驗(yàn)階段，其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)4種，Ⅱ期臨床試驗(yàn)6種，Ⅲ期臨床試驗(yàn)2種［1］；在美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)可查到38項(xiàng)結(jié)核病疫苗相關(guān)臨床研究，主要涉及不同載體表達(dá)的分枝桿菌抗原，包括改良痘苗病毒安卡拉表達(dá)的分枝桿菌抗原Ag85A（MVA85A）、重組腺病毒表達(dá)的分枝桿菌抗原Ag85A（Ad5Ag85A）、禽痘病毒（FP9）表達(dá)的分枝桿菌抗原Ag85A（FP85A）、滅活的全細(xì)胞分枝桿菌疫苗DAR-901。M72/AS01E結(jié)核病疫苗是英國(guó)葛蘭素史克公司研發(fā)的含有衍生自兩種免疫原性結(jié)核分枝桿菌抗原（Mtb32A和Mtb39A）的M72重組融合蛋白結(jié)合AS01佐劑系統(tǒng)，近期發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，M72/AS01E結(jié)核病疫苗能為已被結(jié)核分枝桿菌感染的成年人提供54.0%的保護(hù)作用并避免活動(dòng)性肺結(jié)核病的發(fā)生，且無(wú)明顯安全隱患，提示M72重組融合蛋白結(jié)合AS01佐劑系統(tǒng)可影響結(jié)核病疫苗有效性［13］。

4 小結(jié)與展望

雖然近年來(lái)全球范圍內(nèi)結(jié)核病防控工作取得了巨大成效，但結(jié)核病防控形勢(shì)仍十分嚴(yán)峻，在等待新診斷技術(shù)、新化學(xué)藥物及新疫苗研發(fā)與應(yīng)用的同時(shí)，我國(guó)應(yīng)充分利用現(xiàn)有技術(shù)和可及藥物，加強(qiáng)控制結(jié)核病的保障措施、管理并嚴(yán)格執(zhí)行轉(zhuǎn)診制度，以確保結(jié)核病患者得到規(guī)范診斷與合理治療，這是當(dāng)前形勢(shì)下結(jié)核病控制的核心，也是防止MDR-TB的關(guān)鍵；同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)MDRTB患者的關(guān)懷服務(wù)與健康教育，促進(jìn)已出臺(tái)的MDRTB相關(guān)醫(yī)保政策落地以減少病例丟失、提高治療成功率。相信在各級(jí)政府和全社會(huì)重視和共同努力下，在融合疾病預(yù)防控制中心、定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和社區(qū)形成的“三位一體”結(jié)核病防治服務(wù)新模式的有效運(yùn)行下，我國(guó)結(jié)核病防治工作將迎來(lái)新局面，實(shí)現(xiàn)2035年全球終止結(jié)核病流行戰(zhàn)略目標(biāo)和2030年聯(lián)合國(guó)可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)（SDGs）。