替羅非班治療急性缺血性腦卒中的臨床療效及其對神經(jīng)功能和血小板功能的影響

閆麗，經(jīng)屏

腦血管疾病已成為導(dǎo)致我國居民死亡的主要疾病之一［1］。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是臨床最常見的一種腦血管疾病，其中約60%的AIS患者會遺留不同程度后遺癥，包括面部或肢體感覺減退/喪失、肢體運(yùn)動障礙、認(rèn)知障礙、語言障礙等，給患者家庭、社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)［2］。血小板活化在AIS發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，其能誘導(dǎo)血栓阻塞腦血管，導(dǎo)致腦缺血。因此，迅速抑制血小板聚集并阻斷血栓形成是治療AIS的關(guān)鍵。替羅非班是一種新型抗血小板藥物，可通過可逆性及高選擇性地拮抗血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體而影響血小板聚集最后通路，進(jìn)而發(fā)揮抗血小板作用，臨床上常用于治療急性冠脈綜合征等。本研究旨在探討替羅非班治療AIS的臨床療效及其對神經(jīng)功能和血小板功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016—2017年武漢市中心醫(yī)院收治的AIS患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病至治療時(shí)間≤4.5 h；入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分4～18分。排除標(biāo)準(zhǔn)：由腫瘤、菌栓誘發(fā)的腦卒中者；近30 d內(nèi)有明顯創(chuàng)傷史、手術(shù)史及其他嚴(yán)重出血史者；伴有獲得性、遺傳性出血性疾病及凝血功能異常者；合并進(jìn)展性、致死性疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組45例。兩組患者性別、年齡、既往史、血脂指標(biāo)、責(zé)任血管比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)武漢市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組患者給予常規(guī)治療，包括降顱內(nèi)壓、吸氧、改善微循環(huán)、控制腦水腫、保護(hù)腦神經(jīng)、維持水電解質(zhì)平衡等；同時(shí)給予阿司匹林（沈陽澳華制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10960305）、硫酸氫氯吡格雷（惠州信立泰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20000541）抗血小板治療。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用替羅非班（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20090227）12.5 mg+5%葡萄糖溶液250 ml（合并糖尿病患者換用0.9%氯化鈉溶液250 ml）靜脈滴注，前30 min靜脈滴注速率為0.4 μg·kg-1·min-1，之后為0.1 μg·kg-1·min-1。兩組患者均治療1周。治療過程中注意觀察患者臨床癥狀，若出現(xiàn)病情加重則需行顱腦CT檢查以明確是否因出血引起，并給予對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［3］，痊愈：顱腦CT檢查結(jié)果顯示，腦組織損傷明顯減輕，腦動脈再通，患者肢體、語言功能明顯改善或恢復(fù)接近正常；改善：顱腦CT檢查結(jié)果顯示，腦組織損傷減輕，腦動脈再通，患者肢體、語言功能有改善；無效：顱腦CT檢查結(jié)果顯示，腦組織損傷未減輕，腦動脈未通，患者肢體、語言功能無改善。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3.2 神經(jīng)功能及日常生活活動能力 采用NIHSS評估兩組患者治療前后神經(jīng)功能，該量表總分42分，評分越高表明神經(jīng)功能缺損程度越重；采用Barthel指數(shù)評估兩組患者治療前后日常生活活動能力，該指數(shù)總分100分，評分越高表明日常生活活動能力越高。

1.3.3 血小板功能指標(biāo) 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑8 cm），取上層血漿并保存于-80 ℃冰箱待測；采用旋轉(zhuǎn)波球法檢測血小板黏附率（PAdT），采用免疫比濁法檢測血小板聚集率（PAgT），采用流式細(xì)胞術(shù)檢測血小板膜糖蛋白CD62p陽性率及血小板膜糖蛋白CD63陽性率，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血小板P選擇素；所用試劑盒購自武漢中美生物科技有限公司。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；等級資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=-3.098，P=0.002，見表2）。

2.2 NIHSS評分、Barthel指數(shù) 治療前兩組患者NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者NIHSS評分低于對照組，Barthel指數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 兩組患者治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較（x±s，分）Table 3 Comparison of NIHSS score and Barthel index between the two groups before and after treatment

2.3 血小板功能指標(biāo) 治療前兩組患者PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p陽性率、血小板膜糖蛋白CD63陽性率、血小板P選擇素比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p陽性率、血小板膜糖蛋白CD63陽性率、血小板P選擇素低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療前后血小板功能指標(biāo)比較（x±s）Table 4 Comparison of index of platelet function between the two groups before and after treatment

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低、出血等不良反應(yīng)。

3 討論

AIS主要發(fā)病機(jī)制是血栓形成導(dǎo)致腦動脈閉塞，腦組織血供突然減少或中斷導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞等損傷，因此及早抑制血栓蔓延、改善腦組織血供是臨床治療AIS的重點(diǎn)。目前，臨床治療AIS的手段主要有溶栓、降纖及抗凝等，其中溶栓是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)最有效的治療手段，但其有嚴(yán)格的治療時(shí)間窗，且醫(yī)療費(fèi)用昂貴，不易被大部分患者接受［4］，因此降纖、抗凝治療在臨床中較常見。

臨床研究已證實(shí)，血栓誘導(dǎo)的AIS與血小板黏附、活化及聚集等密切相關(guān)，活化的血小板可參加腦組織缺血損傷的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過程［5］。既往抗血小板藥物的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多支持采用阿司匹林治療AIS［6］。而史冬等［7］研究結(jié)果顯示，阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷可降低急性非致殘性腦血管疾病高危人群短暫性腦缺血發(fā)生率，其臨床效果優(yōu)于單用阿司匹林治療，且不會增加嚴(yán)重出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但硫酸氫氯吡格雷、阿司匹林均需口服給藥，起效緩慢，難以快速抑制血小板聚集，其中硫酸氫氯吡格雷需在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成活性產(chǎn)物才能發(fā)揮抗血小板作用，而這一轉(zhuǎn)化過程需肝細(xì)胞色素氧化酶中的藥物代謝酶CYP2C19參與，但其具有多個(gè)突變等位基因，且CYP2C19*2、CYP2C19*3突變類型能使CYP2C19酶活性降低甚至完全喪失，進(jìn)而影響藥物治療效果。阿司匹林雖無需在體內(nèi)轉(zhuǎn)換，但存在阿司匹林抵抗現(xiàn)象［8］。

替羅非班是非肽類血小板膜糖蛋白受體，能阻斷血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa與纖維蛋白原結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板的聚集、交聯(lián)，進(jìn)而改善AIS患者腦血流灌注，保護(hù)腦組織及神經(jīng)元不受損傷。呂憲民等［9］采用替羅非班用于急性進(jìn)展性腦卒中結(jié)果顯示，總有效率為85.70%，有效改善患者神經(jīng)功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后觀察組患者NIHSS評分低于對照組，Barthel指數(shù)高于對照組，提示替羅非班治療AIS的臨床療效確切，能有效促進(jìn)腦動脈再通，善患者神經(jīng)、肢體、語言功能，提高患者日常活動能力。分析原因可能與替羅非班刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)損傷組織的修復(fù)等有關(guān)。

血小板在多種因素影響下被凝血酶、二磷酸腺苷等激活劑活化，致使血小板結(jié)合電位暴露并與血管性假血友病因子、纖維蛋白原等結(jié)合增強(qiáng)，進(jìn)而誘導(dǎo)血小板聚集，加速血栓形成。血小板聚集率、血小板黏附率是反映血小板活化的常用指標(biāo)。血小板膜糖蛋白CD62p是反映血小板活化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，血小板P選擇素是血小板活化后α顆粒釋放的標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者PAdT、PAgT、血小板膜糖蛋白CD62p陽性率、血小板膜糖蛋白CD63陽性率、血小板P選擇素低于對照組，提示替羅非班能有效抑制患者血小板活化，改善患者血小板功能。有研究結(jié)果顯示，替羅非班可能增加患者出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［10］。但本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療期間均未出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低、出血等不良反應(yīng)，可能與本研究入選病例的責(zé)任血管主要為穿支動脈、大腦中動脈，未合并嚴(yán)重血管病變（微出血、白質(zhì)疏松）及替羅非班使用劑量小、療程短有關(guān)。

綜上所述，替羅非班治療AIS的臨床療效確切，可有效改善患者神經(jīng)功能及血小板功能，提高患者日常生活活動能力，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。