從“毒-絡(luò)”角度探討蟲類藥物在特發(fā)性肺纖維化治療中的應(yīng)用*

景 菲，張 偉

1山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種以進(jìn)行性呼吸困難伴刺激性干咳，胸部X線見雙肺底和周邊分布彌漫性網(wǎng)狀格、蜂窩狀陰影為特點的常見慢性間質(zhì)性肺疾病，目前發(fā)病原因未明，病理變化以肺泡壁浸潤、增厚、間質(zhì)纖維化為特點，表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎［1］。近年來，IPF發(fā)病率呈上升趨勢，中位生存期約為3年［2］。西醫(yī)主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒類藥物、非特異性抗炎藥進(jìn)行治療，但缺乏特效性，臨床有效率低，不良反應(yīng)明顯［3］。中西醫(yī)結(jié)合治療IPF具有一定優(yōu)勢，是目前國內(nèi)普遍使用的治療方式［3-6］。在臨床中運(yùn)用全蝎、蛤蚧等蟲類藥物治療IPF效果良好?，F(xiàn)從“毒損肺絡(luò)”角度探討蟲類藥物在IPF治療中的應(yīng)用。

1 “肺毒”理論與I PF

中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中，“毒”的定義豐富而廣泛?！豆艜t(yī)言》中“邪者，毒之名也”，指出邪氣即為毒；《金匱要略》曰“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”，指出毒可由六淫邪化而來；《瘟疫論》曰“今感疫氣者，乃天地之毒氣也”。日本醫(yī)家吉益東洞在《藥征》中提出“萬病一毒論”；鄭洪新［7］提出“環(huán)境毒”之說，認(rèn)為當(dāng)前嚴(yán)重的環(huán)境污染亦屬于“毒邪”范疇。李運(yùn)倫［8］、謝穎楨等［9］指出毒有外侵和內(nèi)生兩種，并有學(xué)者［10］指出外來毒邪和內(nèi)生毒邪在致病時互為因果，互相影響。因此，毒的定義極其廣泛，筆者認(rèn)為一切導(dǎo)致機(jī)體致病的因素均可稱之為“毒”，包括外邪之毒與內(nèi)生之毒。

1.1“痰毒”與“瘀毒”是IPF發(fā)病的關(guān)鍵因素 “溫邪上受，首先犯肺”“外邪為病，肺先受之”。因此，肺臟極易受毒邪損傷。肺主氣，司呼吸，通竅于鼻，合于皮毛，外界邪氣可由口鼻、皮毛入內(nèi)侵犯肺臟，若正值人體正虛邪盛時會導(dǎo)致肺宣降功能失司，氣血津液運(yùn)行失常，氣不布津，凝聚為痰，或津液受損，煉液為痰，產(chǎn)生“痰毒”。此外，其他臟腑功能受損也可影響肺臟正常生理功能，致“痰毒”生成。如飲食不節(jié)或過食辛辣、寒涼等物，導(dǎo)致脾胃健運(yùn)失司，或積聚成痰或濕熱生痰或寒飲內(nèi)停，痰濁內(nèi)生，蘊(yùn)積于肺，形成“痰毒”。

《醫(yī)林改錯》言：“元氣既虛必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀?！比梭w五臟六腑功能受損，影響氣血運(yùn)行，導(dǎo)致氣滯血瘀或氣虛血瘀，瘀血停留于肺，可致“瘀毒”內(nèi)生?！吨T病源候論》中指出“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水結(jié)聚而不消散，故成痰也?！碧叼鼋詾闅庋蛞哼\(yùn)行不暢所形成的病理產(chǎn)物，為異性而同源之物。關(guān)幼波認(rèn)為：“治痰必活血，血活則痰化；治血必治痰，痰化血易行”［11］。因此，痰瘀互化亦是“肺毒”形成的重要原因。盧緒香等［12］認(rèn)為痰毒痹阻肺絡(luò)是導(dǎo)致IPF隱匿性起病的原因。

1.2 肺毒致IPF的發(fā)病特點 張偉等［13］認(rèn)為肺毒致病具有伏藏性、正損性以及頑惡性等特點。若患者先天稟賦不足加之感受外邪，但并不立刻發(fā)病，而是蓄積為毒，量變達(dá)到質(zhì)變而發(fā)病。IPF多見于成年人，起病隱匿，呈進(jìn)行性加重，病程初期臨床癥狀不典型，易被患者忽視。而IPF患者出現(xiàn)影像學(xué)的異常通常早于臨床癥狀。肺毒不僅阻礙氣血運(yùn)行，還可損傷正氣導(dǎo)致疾病易急性加重或進(jìn)展迅速［14］，肺毒可損傷正氣致疾病急性加重或進(jìn)展迅速。一方面肺毒損傷正氣可改變肺臟的結(jié)構(gòu)，如肺內(nèi)纖維蛋白滲出，肺氣腫或纖維化等。另一方面肺氣虧虛，可累及脾、腎、心等臟腑，影響全身正常的生理機(jī)能。因此，IPF患者極易出現(xiàn)氣陰兩虛，陰損及陽，最終出現(xiàn)陰陽虛實夾雜局面。肺毒致病的頑惡性主要表現(xiàn)在疾病難以治愈方面。IPF預(yù)后較差，其死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于許多癌癥［15］。雖然國際上運(yùn)用吡非尼酮與尼達(dá)尼布治療IPF，但就目前國內(nèi)狀況而言，應(yīng)用兩藥治療IPF缺乏經(jīng)驗，并未取得滿意療效，患者大多因呼吸衰竭而死亡。

2 “絡(luò)病”與I PF

“絡(luò)”，《說文解字》解釋為“水長也”。絡(luò)脈遍布全身，溝通表里，聯(lián)絡(luò)臟腑，是氣血精微物質(zhì)運(yùn)行的通道，是維持生命活動和保持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)［16］。肺絡(luò)屬絡(luò)脈的一部分，根據(jù)其位置結(jié)構(gòu)分為陽絡(luò)與陰絡(luò)，根據(jù)其生理功能分為氣絡(luò)與血絡(luò)。吳以嶺［17］認(rèn)為，血絡(luò)與人體微循環(huán)有密切關(guān)系，氣絡(luò)則與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)具有高度相關(guān)性和內(nèi)在一致性。肺之陰陽兩絡(luò)可以布散津液，潤澤皮毛，還可流通營衛(wèi)，溢奇穴。肺氣絡(luò)吐故納新，可與肺血絡(luò)的津血交感和合，生成宗氣與新鮮血液［18］。

久病入絡(luò)是IPF的重要發(fā)病機(jī)制?！熬貌∪虢j(luò)”的學(xué)術(shù)思想是中醫(yī)理論體系的重要內(nèi)容，葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中多次指出：“百日久恙，血絡(luò)必傷”“久發(fā)，頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)，絡(luò)乃聚血之所，久病病必瘀閉”。周開等［19］認(rèn)為“久病入絡(luò)”是因為病程日久，遷延難愈，傷及臟腑肌肉，進(jìn)而損傷絡(luò)脈，導(dǎo)致絡(luò)脈的生理功能失常?！熬貌∪虢j(luò)”的發(fā)病特點可簡要概括為“久”“瘀”“痛”［20］。IPF 主要的臨床表現(xiàn)為胸悶喘息，動則加重，均可認(rèn)為是氣血瘀積于肺絡(luò)，久致肺絡(luò)不仁，無以繼用［21］。呂曉東等［22］認(rèn)為，IPF急性發(fā)作期為肺熱絡(luò)瘀所致，認(rèn)為IPF患者肺絡(luò)營血常不足，導(dǎo)致氣絡(luò)失調(diào)、血絡(luò)失榮，表現(xiàn)出一派絡(luò)絀血瘀之象。張偉等［13］認(rèn)為久病入絡(luò)是IPF重要的發(fā)病機(jī)制。其病機(jī)可分為正虛與邪實，宗氣虧虛為中心環(huán)節(jié)，而宗氣虧虛又會導(dǎo)致肺絡(luò)瘀血痰濁痹阻，損耗營陰，壅滯氣機(jī)，痰瘀膠著，病情纏綿難愈，久而成痼疾。

3 蟲類藥物在I PF治療中的應(yīng)用

蟲類藥物屬中藥中動物藥的一部分，中醫(yī)稱之為“蟲蟻之品”，文獻(xiàn)記載約200余種，現(xiàn)已廣泛用于中醫(yī)臨床中。蟲類藥物善攻逐走竄，通達(dá)經(jīng)絡(luò)［23］。具有化痰散結(jié)，活血化瘀，搜風(fēng)剔絡(luò)，補(bǔ)益培本等功效。

3.1肺毒致病——化痰散結(jié)，祛瘀生新IPF患者臨床常表現(xiàn)為咳嗽咳痰，進(jìn)行性呼吸困難，在疾病的不同病期均有痰毒征象，且IPF患者易受外邪侵襲，外邪與伏痰相互搏結(jié)，出現(xiàn)咳痰、憋喘等癥，臨床上常用蟬蛻、僵蠶等藥物疏風(fēng)消痰，宣肺止咳。蟬蛻性涼，味甘、咸，歸肺、肝經(jīng)，《中藥八百種詳解》中記載其質(zhì)輕性寒，長于疏散；僵蠶性平，味辛、咸，歸肺、肝經(jīng)，善于化痰散結(jié)，熄風(fēng)止痛。兩藥均入肺經(jīng)，氣味輕薄，浮而升，純走水分，既可宣肺氣，散風(fēng)熱，又能解痙鎮(zhèn)痙，化痰散結(jié)，而且具有抗過敏、抗病毒的作用［24］。IPF患者邪毒內(nèi)侵肺絡(luò)，氣機(jī)運(yùn)行不利，無力推動血液運(yùn)行，導(dǎo)致瘀毒內(nèi)生，加之病程較長，久病損傷氣血，氣血虛弱虧虛，進(jìn)一步加重瘀毒痹阻肺絡(luò)，有研究［25］表明，IPF的形成與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有直接關(guān)系，血管內(nèi)皮損傷可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增生和膠原合成，而活血化瘀類中藥能夠通過抗炎、抗氧化等多種途徑起到抗纖維化作用。臨床上常用全蝎，蜈蚣等蟲類藥物解毒消癥，活血化瘀。全蝎性平，味咸、辛，有毒，歸肝經(jīng)，善熄風(fēng)止痙，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛；蜈蚣首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性辛溫，有毒，歸肝經(jīng)，可熄風(fēng)鎮(zhèn)痙，攻毒散結(jié)，通絡(luò)止痛?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中言“蜈蚣，走竄之力最速，內(nèi)而臟腑，外而經(jīng)絡(luò)，凡氣血凝聚之處皆能開之”。全蝎與僵蠶均適用于久病喘咳，血瘀痰阻明顯者。現(xiàn)代藥理研究［26］證實蜈蚣有提高人體免疫力、抗腫瘤、增強(qiáng)胃腸功能中樞抑制及抗驚厥的作用，可改善高凝血狀態(tài)，利于病變組織的復(fù)原。李海燕等［27］研究發(fā)現(xiàn)全蝎、蜈蚣可改善或延緩大鼠氣道炎癥與氣道重塑。然而蜈蚣、全蝎均屬“有毒之品”，應(yīng)該慎用，在應(yīng)用此類蟲類藥物時以量小、藥簡和精于炮制為特點［28-29］。

3.2久病傷絡(luò)——活血祛瘀，補(bǔ)肺益腎IPF為本虛之病，病程日久，遷延難愈，除傷及肺絡(luò)，出現(xiàn)血瘀痰阻，痹阻不通外，還可傷及腎臟，造成肺腎兩虧，腎攝納失司，出現(xiàn)呼多吸少，動則喘甚等肺腎兩虛病情，臨床常用蛤蚧、冬蟲夏草以納氣平喘，補(bǔ)肺益腎。蛤蚧性平味咸，歸肺腎二經(jīng)，《本草經(jīng)疏》言“蛤蚧屬陰，能補(bǔ)水之上源，則肺腎皆得所養(yǎng)，而勞熱咳嗽，腎虛喘逆者，皆可用之”?！侗静菥V目》記載“蛤蚧補(bǔ)肺氣，益精血，定喘嗽，療肺癰”?，F(xiàn)代研究［30］發(fā)現(xiàn)蛤蚧可通過調(diào)控免疫細(xì)胞的激活，進(jìn)而減少炎癥反應(yīng)作用?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為冬蟲夏草具有抗炎、抗病毒、抗氧化以及免疫調(diào)節(jié)功能。Jordan等［31］研究發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草可增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能，同時其衍生物有抑制免疫的作用。

4 小結(jié)

特發(fā)性肺纖維化作為呼吸系統(tǒng)疾病中的常見病及疑難病，目前尚無特效的治療方法，患者最終多以呼吸衰竭而死亡。中醫(yī)藥在改善特發(fā)性肺纖維化患者臨床癥狀及提高生活質(zhì)量方面具有一定療效和優(yōu)勢。筆者認(rèn)為特發(fā)性肺纖維化基本病理為毒損肺絡(luò)，是本虛標(biāo)實之證，痰毒和瘀毒貫穿整個病程，而久病入絡(luò)所致的臟腑虛損則是疾病發(fā)展的最終結(jié)果。蟲類藥物善攻逐走竄、通達(dá)經(jīng)絡(luò)，一方面可化痰散結(jié)、祛瘀生新，另一方面可補(bǔ)益培本，因此應(yīng)用蟲類藥物治療特發(fā)性肺纖維化可取得一定臨床效果。但絕大多數(shù)蟲類藥物屬于有毒之品，臨床用藥存在一定限制，因此，可通過現(xiàn)代研究手段祛除蟲類藥物有毒成分或提取高效低毒成分，建立安全有效規(guī)范的用法用量標(biāo)準(zhǔn)，以更好地為臨床提供服務(wù)。

［1］Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fihrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and management［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183(6)：788-824.

［2］American Thoracic Society.European Respiratory Society international multi-disciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias［J］.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2002，165(2)：277-304.

［3］蔡后榮.間質(zhì)性肺疾病的臨床治療進(jìn)展［J］.臨床內(nèi)科雜志，2005，22(4)：223-226.

［4］邢瑋，高鵬，鄭心.間質(zhì)流膏對特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者血清TGF-β1、TNF-α 水平變化的影響［J］.實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2012，26(3)：72-73.

［5］鄭心，趙粵.特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的中醫(yī)病因病機(jī)及證治研究進(jìn)展［J］.實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2013，26(12)：88-90.

［6］郁萬曉.中西藥三聯(lián)法治療肺間質(zhì)纖維化臨床觀察［J］.實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2013，13(6)：3-5.

［7］鄭洪新.中醫(yī)病因新說-環(huán)境毒邪［J］.遼寧中醫(yī)，2002，29（2）：63-64.

［8］李運(yùn)倫.毒邪的源流及其分類詮釋［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2001，19（1）：44-45.

［9］謝穎楨，高穎，鄒憶懷.試論毒邪致病及證候特征［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2001，24（1）：11-13.

［10］馬紅珍，張小云.毒邪與腎病發(fā)病關(guān)系探析［J］.浙江中醫(yī)雜志，2006，41（4）：189-190.

［11］北京中醫(yī)醫(yī)院.關(guān)幼波臨床經(jīng)驗選［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1979：222.

［12］盧緒香，賈新華，朱雪，等.從“肺毒”探析特發(fā)性肺纖維化［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2017，40（4）：350-352.

［13］張偉，盧緒香.淺析“肺毒”［J］.中醫(yī)學(xué)報，2012，27(12)：1556-1559.

［14］盧緒香，賈新華，張偉.“氣運(yùn)失?！必灤┨匕l(fā)性間質(zhì)性肺炎病程的臨床研究［J］.成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，37（2）：69-71.

［15］Adamli HI，Maher TM.Current and novel drug therapies for idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Drug Des Devel Ther，2012，6：261-271.

［16］吳以嶺，魏聰，賈振華，等.從絡(luò)病學(xué)說探討糖尿病腎病的病機(jī)［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2007，13(9)：659-660.

［17］吳以嶺.絡(luò)病理論體系的構(gòu)建［J］.疑難病雜志，2005，4(6)：349-350.

［18］吳以嶺.脈絡(luò)論［M］.北京：中國科學(xué)技術(shù)出版社，2010：36.

［19］周開，張磊.“久病及腎”“久病入絡(luò)”理論淺析［J］.河南中醫(yī)，2012，32(9)：1116-1117.

［20］邱幸凡，陳剛.“久病入絡(luò)”理論探討［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2003，9（9）：8-9.

［21］樊茂蓉，張燕萍，苗青，等.肺間質(zhì)纖維化的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制與治則探討［J］.中醫(yī)雜志，2012，53（3）：203-204.

［22］呂曉東，龐立健，劉創(chuàng).肺絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能與特發(fā)性肺纖維化急性發(fā)作期“肺熱絡(luò)瘀”病機(jī)［J］.世界科學(xué)技術(shù)：中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2014，16(9)：1980-1983.

［23］王東梅，潘敏娟.蟲類藥物在慢性阻塞性肺疾病中的應(yīng)用［J］.中醫(yī)研究，2012，25(7)：57-59.

［24］余小萍.黃吉賡.肺病臨癥經(jīng)驗集［M］.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2011：65-67.

［25］茹永新，張華梅.肺纖維化形成的病理機(jī)制［J］.中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，1998，15（4）：246-249.

［26］周永芹，韓莉.中藥蜈蚣的研究進(jìn)展［J］.中藥材，2008，31(2)：315-319.

［27］李海燕，楊佩蘭，黃海茵，等.全蝎-蜈蚣藥對哮喘模型大鼠氣道炎癥及氣道重塑的影響［J］.中國實驗方劑學(xué)雜志，2013，19(1)：206-210.

［28］鄒宇，張偉.從虛論治肺間質(zhì)纖維化［J］.長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2014，30（1）：60-61.

［29］王禹水，盧緒香，朱雪.張偉運(yùn)用膏方治療間質(zhì)性肺炎的經(jīng)驗［J］.江蘇中醫(yī)藥，2014，46（8）：19-21.

［30］張偉，邵雨萌，張心月.人參蛤蚧散對慢性阻塞性肺疾病大鼠細(xì)胞因子及Th1/Th2失衡的干預(yù)作用［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2006，33(8)：1034-1036.

［31］Jordan JL，Nowak A，Lee TD.Activation of innate immunity to reduce lung metastases in breast cancer［J］.Cancer lmmunol Immunother，2010，59(5)：789-797.