門靜脈血栓治療研究進展

茍園園綜述，何 松審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

門靜脈血栓是門靜脈系統(tǒng)（包含門靜脈主干、左右分支及其屬支腸系膜上靜脈、脾靜脈組成）因血管內(nèi)皮損傷、血流淤滯、血液黏稠度增加，打破凝血功能平衡導(dǎo)致的血栓形成。肝硬化晚期患者由于門靜脈高壓，引起門靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮細胞損傷、血流淤滯，同時由于肝臟合成功能降低，引起低蛋白血癥，導(dǎo)致血漿水分外滲，血液濃縮呈高凝狀態(tài)，故極易在門靜脈系統(tǒng)內(nèi)形成血栓，特別是因脾臟功能亢進行脾切除術(shù)的肝硬化患者，更易因門靜脈系統(tǒng)血管內(nèi)皮損傷、血流動力學改變及術(shù)后血小板驟增，發(fā)生門靜脈血栓[1]。急性胰腺炎、膽道感染等其他原因引起的門靜脈血栓形成相對少見。本文主要闡述了肝硬化晚期門靜脈血栓形成的治療進展。

門靜脈血栓形成后，由于血栓阻塞部分或全部門靜脈，門靜脈回肝血流減少，可能導(dǎo)致肝臟缺乏營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，代謝功能進一步惡化，同時門靜脈壓力進一步增高，側(cè)支靜脈曲張，導(dǎo)致消化道出血、腹水、脾大、脾功能亢進等病情進一步加重[1?3]。因此，肝硬化門靜脈血栓需早期預(yù)防，盡早發(fā)現(xiàn)和及時治療對改善患者預(yù)后尤為重要。目前常用的深靜脈血栓治療方法為溶栓治療。抗凝治療在一定程度上可以防止血栓的進一步加重，但對于已經(jīng)形成的血栓并無溶解作用[4]。肝細胞損傷、纖維化修復(fù)進展至肝硬化的同時，肝細胞合成凝血因子的功能減退，因此肝硬化患者極易合并凝血功能減弱，同時抗凝血功能也會相應(yīng)降低，形成肝硬化的另一種“動態(tài)平衡”[5]。然而，該平衡極易被外界因素，如感染、急性腎衰竭、脾切除術(shù)打破，導(dǎo)致血栓形成或出血[6]。此外，肝硬化患者由于門靜脈高壓導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)開放，食管、胃底靜脈曲張，血管壁變薄，上消化道出血風險增高，因此溶栓或抗凝治療有可能增加出血風險。但肝硬化門靜脈血栓患者若不治療，門靜脈高壓將進一步加重，并出現(xiàn)難以控制的并發(fā)癥。如何有效治療肝硬化門靜脈血栓，并維持患者脆弱的凝血、抗凝功能平衡，值得深入研究?，F(xiàn)有的門靜脈血栓治療方法包括溶栓治療、抗凝治療及經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（Tips手術(shù)）治療。

1 門靜脈血栓的溶栓治療

肝硬化門靜脈血栓患者進行溶栓治療前，需首先排除治療禁忌證，如近期大手術(shù)、創(chuàng)傷史，近期未控制的活動性出血，嚴重高血壓，主動脈夾層等。其次，考慮治療適應(yīng)證，評估患者整體情況，如患者意愿、年齡、營養(yǎng)狀況、肝腎功能、凝血功能等。溶栓治療的最佳適應(yīng)證是新近（3個月內(nèi)）發(fā)現(xiàn)的伴腹痛的門靜脈血栓、血漿D?二聚體水平增高、門靜脈高壓癥狀輕及無門靜脈海綿樣改變，即早期的門靜脈血栓[7]。若患者為新近發(fā)現(xiàn)的門靜脈血栓，且有溶栓治療意愿，可考慮溶栓治療。門靜脈血栓越早進行溶栓治療，效果越好，晚期門靜脈血栓機化或出現(xiàn)門靜脈代償海綿樣變，溶栓治療效果較差。

門靜脈血栓溶栓途徑包括經(jīng)皮肝臟穿刺、經(jīng)頸靜脈穿刺或腸系膜上動脈置管溶栓。因目前關(guān)于門靜脈血栓溶栓治療尚無統(tǒng)一標準，故大多根據(jù)深靜脈血栓治療經(jīng)驗，結(jié)合肝硬化自身特點制定溶栓治療方案。DE SANTIS等[8]使用重組組織型纖溶酶原激活劑（r?tPA）聯(lián)合肝素對門靜脈血栓患者進行溶栓治療，初步證實該治療方法具有良好的血管再通效果，且門靜脈壓力顯著降低。尿激酶或鏈激酶溶栓治療數(shù)天，期間密切動態(tài)監(jiān)測D?二聚體水平和凝血功能，根據(jù)國際標準化凝血酶原時間比值（INR）基礎(chǔ)水平調(diào)節(jié)溶栓過程中的INR值，避免INR過高引發(fā)出血，3～5 d后造影檢查靜脈通暢情況，一般情況下，溶栓1周后反復(fù)2次造影檢查顯示靜脈血栓無影像學改變，血漿D?二聚體水平未增高，即可考慮停止溶栓。溶栓治療時間最多不超過2周，溶栓后可根據(jù)門靜脈再通情況和患者整體情況判斷是否需要口服抗凝藥及用藥時間。

2 門靜脈血栓的抗凝治療

抗凝治療相對溶栓治療具有無創(chuàng)、出血風險低、安全性更高等優(yōu)點，且血管再通效果良好。研究表明，與未接受抗凝治療的患者相比，抗凝治療不會增加門靜脈血栓患者消化道出血風險[9?10]。目前常用的抗凝藥物包括肝素類藥物、華法林、新型口服抗凝藥物及抗血小板藥物。門靜脈血栓患者抗凝治療一般不短于6個月，有自發(fā)血栓形成傾向的患者甚至需考慮終身抗凝治療[11]。Tips手術(shù)支架植入后若無禁忌證，抗凝治療時間至少2～3年，甚至需終身治療。

2.1 肝素類藥物及華法林治療 肝素類藥物通過增強抗凝血酶Ⅲ與凝血酶的親和力，加速凝血酶失活而發(fā)揮抗凝作用。低分子肝素治療具有藥物代謝半衰期長、出血風險小的優(yōu)勢，被推薦用于預(yù)防和治療肝硬化門靜脈血栓[12]。肝素可以作為肝硬化患者短期使用藥物，血流動力學不穩(wěn)定或腎功能不全患者的次選藥物[13]。研究表明，低分子肝素治療門靜脈血栓可有效促進血管再通，在脾切除術(shù)后早期予以低分子肝素可有效預(yù)防脾靜脈血栓形成[14]。肝素類藥物治療的不便之處在于需要靜脈或皮下注射給藥，而華法林可直接口服給藥，因此更為便捷。華法林可拮抗凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，阻斷凝血途徑，但受食物干擾大，需定期監(jiān)測INR值以調(diào)整劑量。因肝硬化患者本身存在凝血因子合成障礙，凝血功能異常，因此活化部分凝血活酶時間（APTT）及INR不能確切反映抗凝藥物治療效果[15]，且肝硬化患者對抗凝藥物治療較為敏感，APTT及INR波動幅度更難以控制。然而，華法林因經(jīng)濟實惠、使用便捷，在抗凝治療中仍占據(jù)不可或缺的地位。研究表明，華法林在門靜脈血栓Tips手術(shù)后血管再通及脾切除術(shù)后抗凝治療預(yù)防門靜脈血栓方面較阿司匹林效果更佳[16?17]。

2.2 新型口服抗凝藥物治療 新型口服抗凝藥物是不需要監(jiān)測治療期間凝血功能以調(diào)整藥物劑量的新一代產(chǎn)品，如利伐沙班、達比加群，但其藥物臨床試驗排除了肝病患者，故肝硬化患者需慎用，并禁用于Child肝功能分級為B級和C級的患者。凝血酶原復(fù)合物可逆轉(zhuǎn)利伐沙班的抗凝作用，進而提高了利伐沙班在部分肝硬化患者中的用藥安全性[1，18?19]。研究表明，新型口服抗凝藥物與傳統(tǒng)藥物治療門靜脈血栓均有良好的血管再通效果，未出現(xiàn)消化道出血事件，但尚需大樣本量研究數(shù)據(jù)的證實[20?21]。也有研究表明，在肝功能相同的情況下，與華法林治療相比，新型口服抗凝藥物治療存在更高的消化道出血風險，且利伐沙班需經(jīng)肝、腎代謝，因此腎功能不全或肝腎綜合征患者需根據(jù)腎功能調(diào)整用藥劑量[10，22]。DE GOTTARDI 等[23]進行了一項多中心臨床研究，納入了94例脾靜脈血栓患者，其中36例為肝硬化患者，予以新型口服抗凝藥物治療15～26個月后，1例血栓復(fù)發(fā)，5例出現(xiàn)出血事件，提示新型口服抗凝藥物在肝硬化患者治療方面似乎比較安全，但仍需進一步研究的證實。

2.3 抗血小板藥物治療 動物研究表明，血小板通過激活星狀細胞進而促進肝纖維化進展，抗血小板藥物則通過抑制血小板延緩肝硬化病程進展[24?25]。小劑量阿司匹林即可拮抗血小板的上述作用，但其同時具有抑制前列腺素的作用，造成胃黏膜屏障損傷，而肝硬化患者大多合并門靜脈高壓性胃病，失去胃黏膜屏障保護后，胃酸侵蝕易誘發(fā)消化道潰瘍，甚至誘發(fā)胃底靜脈曲張破裂出血。此外，肝硬化患者脾功能亢進，導(dǎo)致血小板破壞較多，低血小板狀態(tài)使消化道出血止血更為困難[26]。氯吡格雷需經(jīng)肝臟代謝為有效成分，具有復(fù)雜的藥代動力學機制，目前多應(yīng)用于Tips手術(shù)后抗凝。因此，抗血小板藥物一般短期應(yīng)用于脾切除術(shù)后，預(yù)防血小板過快增高促使門靜脈血栓形成。

3 門靜脈血栓的Tips手術(shù)治療

Tips手術(shù)使用支架直接連通肝靜脈與門靜脈，減輕門靜脈回流阻力，從而降低門靜脈壓力，在預(yù)防及治療消化道出血方面療效顯著。置入的支架在擴寬門靜脈的同時推擠血栓貼壁，術(shù)后需常規(guī)抗凝以保持支架通暢，故間接對門靜脈血栓有一定的治療作用[27]。Tips手術(shù)適用于抗凝治療療效不理想或有抗凝治療禁忌證的門靜脈血栓患者，尤其適用于急性門靜脈血栓形成導(dǎo)致消化道出血的患者，對于此類患者，常規(guī)的內(nèi)科止血治療有可能加重血栓，如果實施抗凝治療又難以控制消化道出血，所以建議此類患者首選Tips手術(shù)治療，從而同時解決控制出血和清除門靜脈血栓的問題，也可為后續(xù)可能的肝移植治療提供便利。LV等[28]的研究表明，與套扎聯(lián)合普萘洛爾治療相比，Tips手術(shù)對消化道出血的預(yù)防和治療效果，以及促進門靜脈血管再通和預(yù)防血栓復(fù)發(fā)等方面的效果更為顯著。但Tips手術(shù)能否順利完成，依賴于血栓嚴重程度及血栓形成的新舊程度，血栓越陳舊，阻塞門靜脈程度越重，Tips手術(shù)成功率越低，但對于溶栓及抗凝療效差的慢性部分門靜脈血栓而言，Tips手術(shù)仍為療效較為確切的治療辦法之一。

4 小 結(jié)

肝硬化晚期一旦發(fā)現(xiàn)門靜脈血栓，應(yīng)在患者整體情況允許的條件下盡早予以溶栓或抗凝治療，若任由血栓進展至機化血栓，則溶栓及抗凝療效均欠佳，而血管阻塞導(dǎo)致門靜脈高壓后，只能放置支架治療。早期的門靜脈血栓無論溶栓或肝素、華法林抗凝治療均有良好的再通效果。新型口服抗凝藥物因缺乏肝病患者臨床藥物試驗驗證，暫未能推薦用于肝硬化門靜脈血栓患者的治療，若經(jīng)研究證實其治療肝硬化門靜脈血栓的療效可靠，將為肝硬化患者帶來新的福音?？寡“逅幬镏饕糜谄⑶谐g(shù)后短期使用。Tips手術(shù)可有效降低門靜脈壓力，促進血管再通，在控制消化道出血的同時解決門靜脈血栓的問題，療效較佳，但手術(shù)成功率的問題值得進一步研究。定期隨訪并早期發(fā)現(xiàn)門靜脈血栓形成和壓力升高，及時采用溶栓、抗凝或介入治療，可有效降低患者門靜脈壓力及消化道出血風險，改善預(yù)后。

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