某院藥物性肝損傷臨床特點及相關藥物探討*

常惠禮（廣州醫(yī)科大學附屬第六醫(yī)院/清遠市人民醫(yī)院，廣東清遠511518）

藥物性肝損傷（DILI）指藥物和（或）其代謝產物引起的肝細胞毒性損傷，或藥物及其代謝產物的過敏反應所致的疾病，是最重要的藥源性疾病之一[1]。近年來，DILI發(fā)病率呈明顯上升趨勢，成為藥物上市前注冊失敗、上市后增加警示及撤市的主要原因[2]。由于可引起肝損傷的藥物種類繁多，且同一種藥物在不同個體中可出現(xiàn)不同的臨床損傷類型，其發(fā)生多具有不可預測性，輕者停藥后可自行恢復，嚴重者可致肝功能衰竭，甚至死亡，其所帶來的社會健康問題已受到人們日益關注[3]。

目前，人們日常生活中接觸的藥物及保健品已超過3萬種，其中明確可能引起DILI的藥物超過1000種，其中包括中草藥、保健品及食品添加劑[4]。依據(jù)我國流行病學資料顯示，DILI的發(fā)生率占所有藥物不良反應病例的10%～15%[5]，僅次于皮膚黏膜損害和藥物熱[6]。本研究收集本院住院及門診患者中發(fā)生DILI的70例病例，就其臨床特點、實驗室檢查指標及引起DILI的藥物種類進行分析，為開展進一步的藥物警戒和臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過本院電子病案管理系統(tǒng)，以入院診斷之一為“DILI”或“藥物性肝病”或“藥物性炎”或或“藥物性肝硬化”或“藥物性肝衰竭”，收集2015年5月至2016年12月在本院住院及門診病例共47例，排除酒精藥物損傷，同時收集2015年5月至2016年12月出現(xiàn)“肝功能損傷”或“轉氨酶升高”的藥物不良反應病例23例。

1.2 數(shù)據(jù)處理及分析 統(tǒng)計項目包括患者的性別及年齡、引起DILI的藥品、實驗室指標與主要臨床表現(xiàn)、DI?LI轉歸及治療等，并根據(jù)《新編藥物學》（第17版），對所設計的藥物進行規(guī)范化整理和分類。所有數(shù)據(jù)采用Excel 2007軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結 果

2.1 DILI患者性別及年齡特點 共收集到DILI患者資料70例，其中男40例（57.14%），女30例（42.86%），男女比例為 1.33∶1；年齡 15～80 歲，平均（54.52±14.02）歲，其中，＜30歲 3例（4.29%），30～＜40歲 5例（7.14%），40～＜50歲 11例（15.71%），50～＜60歲 19例（27.14%），≥60歲32例（45.71%）。DILI存在于各個年齡段，且60歲以上者最為常見。

2.2 DILI患者的實驗室檢查指標與主要臨床表現(xiàn) 47例患者中，20例（42.55%）入院時無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)為生化指標異常；27例有明顯臨床癥狀，主要表現(xiàn)為眼黃、尿黃32例（68.09%），消化道癥狀8例（17.02%），乏力8例（17.02%），發(fā)熱4例（8.51%）。發(fā)生“肝損傷”或“轉氨酶升高”不良反應的患者主要表現(xiàn)為實驗室指標的異常，患者入院時檢查谷丙轉移酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、γ?谷氨酰轉移酶（γ?GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）指標異常情況見表1。

2.3 引起DILI的藥品情況 70例病例中，除2例用藥不詳外，其余68例中，24例為單一用藥（35.29%），44例為聯(lián)合用藥（64.71%）。引起肝損傷最多的藥物為抗菌藥物18例，占23.81%，其次依次為降脂藥12例（17.65%），中藥 10例（11.90%），抗痛風藥物 9例（10.71%），解熱鎮(zhèn)痛藥8例（9.52%），抗甲狀腺藥物7例（8.33%），抗腫瘤藥物5例（5.95%），抗病毒藥5例（5.95%），消化系統(tǒng)藥物3例（3.57%），精神系統(tǒng)藥物3例（3.57%），激素 2例（2.38%），見表2。引起 DILI排名前5位的藥品有阿托伐他汀、對乙酰氨基酚、利福平、丙硫氧嘧啶、左氧氟沙星，見表3。

表1 入院時患者的實驗室指標檢查結果（%）

表2 引起DILI的藥物種類分析

表3 致肝損傷排名前5位的藥品

2.4 DILI轉歸及治療 70例DILI患者中，停藥后好轉10例（14.29%），接受藥物治療的患者中，好轉33例（47.14%），未愈 10例（14.29%），自動出院 15例（21.43%），情況不詳者2例（2.86%）。使用頻次排序前3位的保肝藥物分別為還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂。

3 討 論

通過對70例DILI患者的統(tǒng)計分析，本院2015年5月至2016年12月診斷為DILI患者的臨床特點如下：（1）男性DILI所占比例高于女性，且發(fā)病率最高的年齡段為大于或等于60歲；（2）臨床癥狀主要表現(xiàn)為眼黃、尿黃，其次為食欲減退、腹脹等消化道癥狀，乏力，發(fā)熱；（3）合并用藥患者的肝損傷發(fā)病率高；（4）合并糖尿病、高脂血癥的患者DILI發(fā)生率較高。

DILI取決于藥物本身對肝臟的損傷及機體對藥物的特異質反應。機體對藥物的特異質反應體現(xiàn)在不同人群對藥物反應的差異，特別是老年人容易產生DILI。藥物本身對肝臟的產生損傷的機制為：（1）藥物通過肝臟細胞色素P450（CYP）酶系代謝產生親電子基、自由基等產生肝毒性；（2）通過干擾細胞的正常代謝過程，使肝細胞結構發(fā)生改變。臨床通過病理及生化指標的檢測判斷是否發(fā)生DILI，其中，轉氨酶異常升高是肝臟損害的指標之一，其對肝損傷的發(fā)生及分型起到重要的指導意義。根據(jù)國際分類標準[7]，將DILI分為3型：（1）肝細胞損傷型：ALT＞2倍ULN或ALT/ALP≥5倍ULN；（2）膽汁淤積型：ALP＞2 倍 ULN 或 ALT/ALP≤2；（3）混合型：ALT＞2倍 ULN，ALP＞2倍 ULN 且 2＜ALT/ALP＜5。

70例DILI患者中，抗菌藥物引起的肝損傷居首位，占23.81%。其中，抗結核藥物6例，是抗菌藥物中引起DILI最多的藥物。臨床用抗結核藥物主要為異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺，這幾種藥物的單用或聯(lián)合使用均會導致嚴重的肝損傷，且聯(lián)用時DILI的發(fā)生率大大增加。DHIMAN等[8]研究表明，異煙肼在肝臟通過N?乙酰轉移酶2代謝為毒性產物乙酰肼，而慢乙酰化的患者可在體內蓄積更多的乙酰肼，更易引起肝損傷。利福平代謝產物去乙?；哂懈味拘?，其通過干擾膽紅素的吸收，引起血清膽紅素和轉氨酶的升高，進而引起肝損傷[9]。而吡嗪酰胺導致肝損傷的機制尚未完全明確[10]。使用抗結核藥物后發(fā)生DILI的6例患者在服用護肝藥物后，轉氨酶明顯下降，癥狀好轉。因此，服用抗結核藥物的患者應密切監(jiān)測肝功能，可通過基因檢測判斷其代謝類型，調整給藥方案。

阿托伐他汀是3?羥基?3?甲基戊二酰輔酶A（HMG?CoA）還原酶抑制劑，通過競爭性抑制HMG?CoA還原酶降低膽固醇和脂蛋白水平，其導致的橫紋肌溶解是最嚴重的不良反應。近年來，阿托伐他汀引起的肝損傷逐漸引起臨床關注。研究表明，阿托伐他汀引起肝損傷的機制主要包括以下兩方面[11]：（1）引起肝細胞染色體DNA斷裂和細胞形態(tài)變化，導致肝細胞凋亡，從而產生細胞型肝損傷；（2）通過抑制膽鹽和膽汁酸排泄相關轉運蛋白的活性導致膽汁淤積型肝損傷。因此，應用他汀類藥物時，應密切監(jiān)測患者的肝臟功能。

其他導致肝損傷的藥物中，所占比例較高的有解熱鎮(zhèn)痛藥和抗甲狀腺藥物。解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)生肝損傷的原因可能與藥物中含有的對乙酰氨基酚有關。美國食品藥品監(jiān)督管理局于2011年發(fā)文，限制藥品中對乙酰氨基酚的含量不超過325 mg。對乙酰氨基酚的中間產物對乙酰苯醌亞胺有毒性，大量服用超過機體的解毒能力將導致肝細胞壞死。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南也指出，對于腫瘤患者，應用對乙酰氨基酚鎮(zhèn)痛每天最高劑量不超過4 g/d，以免產生嚴重的肝毒性。臨床常用的抗甲狀腺藥物主要有丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑，二者導致肝損傷的機制不同：丙硫氧嘧啶可能通過葡萄糖氧化作用[12]或抑制谷胱甘肽轉移酶及谷胱甘肽過氧化物酶的活性導致肝損傷[13]；甲硫咪唑可能通過中間代謝產物N?甲基硫脲和乙二醛[14]或減少脂質過氧化及谷胱甘肽產生肝損傷[15]。因此，還原型谷胱甘肽可能為防治抗甲狀腺藥物所致肝損傷的有效藥物。

綜上所述，醫(yī)務人員應通過以下措施盡可能減少或避免DILI的發(fā)生：用藥前認真評估患者的基礎情況，嚴格按照適應證用藥；重點關注老年患者、伴高脂血癥及糖尿病的人群，合理用藥并密切監(jiān)測肝功能變化；制定合理用藥方案，盡可能減少藥物聯(lián)用，避免劑量過大、療程過長。同時，臨床藥師應積極開展藥物不良反應監(jiān)測工作，并通過血藥濃度檢測及基因檢測，調整給藥方案，為臨床醫(yī)師合理用藥提供參考。

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