重癥監(jiān)護病房獲得性肌無力的研究進展

李金玉綜述，王春艷審校（貴州醫(yī)科大學，貴州貴陽550000）

重癥監(jiān)護病房獲得性肌無力（ICU?AW）是危重癥患者在重癥監(jiān)護病房（ICU）并發(fā)的一種普遍的神經(jīng)肌肉臨床綜合征，目前已引起醫(yī)療界的廣泛重視。由于危重患者多伴意識障礙，故其容易被原發(fā)病病情掩蓋，而ICU患者一旦發(fā)生該并發(fā)癥，將嚴重影響患者的預后，不僅導致機械通氣患者撤機困難、延長ICU住院病程及提高病死率，甚至造成慢性殘疾，表現(xiàn)為患者出院多年后仍存在軀體功能障礙[1?3]，對家庭和社會均是一個沉重的負擔，因此，要積極提高對ICU?AW的概念、危險因素、臨床表現(xiàn)、診斷及防治等各相關(guān)方面的認識，才能真正做到預防為主、防治結(jié)合。

1 概念

ICU?AW是指危重癥患者在沒有明確病因的情況下出現(xiàn)神經(jīng)肌肉功能障礙引起的肌無力，多繼發(fā)于合并有膿毒癥、多器官功能障礙衰竭綜合征（MODS）等疾病的患者，包括危重癥多發(fā)性神經(jīng)?。–IP）、危重癥肌?。–IM）及二者共存的危重癥多神經(jīng)肌病（CINM）。主要臨床表現(xiàn)為腱反射減弱或消失、輕癱或肢體癱瘓、肌肉萎縮無力及脫機困難。CIP、CIM、CINM是有電生理學和（或）組織學依據(jù)的 ICU?AW[4]。

2 流行病學

由于研究人群的基礎(chǔ)疾病、危險因素、診斷標準及評估時間不同，以及危重癥患者檢查配合欠佳，國內(nèi)外研究相關(guān)文獻中對ICU?AW的發(fā)病率統(tǒng)計差異較大。相關(guān)流行病學研究表明，膿毒血癥、全身炎癥反應綜合征（SIRS）及MODS的神經(jīng)肌肉病變發(fā)生率達25%～50%，且具有ICU?AW電生理檢查特征性改變；機械通氣時間超過7 d的患者ICU?AW發(fā)病率為25%～33%；機械通氣伴膿毒癥患者ICU?AW的發(fā)病率可高達50%～100%[5?6]。

3 危險因素與發(fā)病機制

3.1 膿毒癥、SIRS和MODS 國外相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥、SIRS、MODS均是ICU?AW重要的危險因素。一方面，由于宿主抗炎與促炎性反應失調(diào)，釋放大量炎癥介質(zhì)，從而介導周圍神經(jīng)血管內(nèi)皮細胞E?選擇素的表達，導致微循環(huán)障礙，增加毛細血管的通透性，體內(nèi)有毒物質(zhì)通過毛細血管對肌細胞和神經(jīng)細胞造成損傷；另一方面，腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、白細胞介素（IL）等炎性細胞因子可激活泛素?蛋白酶體信號通路，促進肌細胞分解代謝增加，而危重癥患者常合并蛋白質(zhì)合成不足，導致蛋白分解大于合成，從而可導致肌肉萎縮無力[7?8]。

3.2 長期制動 危重癥患者由于基礎(chǔ)治療的需要常處于深度鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和長期臥床狀態(tài)，尤其在機械通氣期間，據(jù)相關(guān)文獻報道，長期制動可導致骨骼肌利用率降低，肌肉在單位時間內(nèi)激活頻率降低、負荷減小，長期機械去負荷會刺激蛋白酶活化加快肌蛋白分解代謝，最終導致肌肉萎縮無力[9?11]。長期機械通氣尤其結(jié)合鎮(zhèn)靜治療可導致膈肌萎縮無力和膈神經(jīng)損害，出現(xiàn)呼吸肌無力而導致呼吸機脫機困難[7，12?13]。

3.3 藥物 有研究表明，糖皮質(zhì)激素是導致ICU獲得性神經(jīng)肌肉障礙的危險因素，其主要通過影響蛋白質(zhì)代謝導致蛋白合成減少分解增加、獲得性鈉離子通道改變，進而引起肌細胞功能障礙[14?16]。長期大劑量使用神經(jīng)肌肉阻滯劑可增高ICU?AW的發(fā)病率，尤其是合并MODS時，由于藥物的清除率降低，導致電壓依賴鈉通道的失活損傷肌肉興奮收縮耦聯(lián)，使肌纖維興奮性降低，導致肌肉萎縮無力[17]。

3.4 糖代謝異常 高血糖主要通過誘導線粒體功能紊亂及能量生成障礙而影響神經(jīng)肌肉功能[18]，國內(nèi)有相關(guān)meta分析表明，強化胰島素治療可降低ICU?AW的發(fā)病率[19]。但嚴格控制血糖的同時一定要密切監(jiān)測血糖，避免低血糖誘發(fā)其他嚴重不良反應。

此外，ICU?AW的相關(guān)危險因素還包括：急性生理學與慢性健康狀況（APACHEⅡ）評分、基礎(chǔ)疾病的嚴重程度、ICU停留時間、老年、女性、腎功能衰竭和腎臟替代治療、血管活性藥物支持時間、高滲狀態(tài)、腸外營養(yǎng)、低蛋白血癥、肝腎移植及血漿鈣離子調(diào)節(jié)異常等[17，20?21]。這些危險因素獨立或協(xié)同作用形成多因素的病理生理機制，導致ICU?AW的發(fā)生。

4 臨床表現(xiàn)

4.1 CIP CIP是在危重癥基礎(chǔ)上并發(fā)的主要影響肢體和呼吸肌遠端軸突的多發(fā)性神經(jīng)病[6]，臨床表現(xiàn)為四肢末梢感覺障礙和下運動神經(jīng)元癱，多無自主神經(jīng)功能障礙，肢體無力一般呈對稱性，以雙下肢遠端受累為主，呼吸肌受累主要表現(xiàn)為脫機困難，面肌和眼肌一般不受累。查體可見腱反射減弱或消失、感覺障礙，但感覺檢查往往由于患者查體合作欠佳結(jié)果不可靠，清醒可合作患者表現(xiàn)為末端淺感覺（包括痛覺、溫度覺及音叉震動覺）缺失[6，10，22]。

4.2 CIM CIM是危重癥患者并發(fā)的肌肉病變，臨床表現(xiàn)主要為四肢遲緩性肌無力，以對稱性肢體近端無力為主，呼吸肌亦可受累；查體亦可表現(xiàn)為腱反射減弱或消失，清醒患者疼痛刺激面部可出現(xiàn)“做鬼臉”樣表情而肢體無活動，常有肌肉萎縮，而無明顯感覺障礙[10，22]。

CIP與CIM臨床均有肌無力表現(xiàn)，并且二者可以同時存在，CIP較CIM的特征是感覺障礙。CINM則結(jié)合了CIP和CIM的臨床特征。

5 診 斷

5.1 診斷思路 由于ICU?AW繼發(fā)于危重癥，其表現(xiàn)容易被原發(fā)病及查體欠合作所掩蓋，因此對于原來無神經(jīng)肌肉病變但有ICU?AW危險因素（尤其是膿毒血癥、MODS、鎮(zhèn)靜劑等相關(guān)藥物使用）的患者出現(xiàn)對稱性四肢無力、肌萎縮、感覺障礙、腱反射減弱或消失及脫機困難等臨床表現(xiàn)時，應考慮ICU?AW可能。（1）通過監(jiān)護人了解患者入院前神經(jīng)肌肉情況，全面了解病史；（2）患者入住ICU后，及時對其進行神經(jīng)系統(tǒng)的查體，主要包括意識狀態(tài)、四肢肌力、深淺感覺及腱反射等，如發(fā)現(xiàn)四肢肌力降低或肌萎縮，以及腱反射減弱或消失，應每天評估并完善電生理學等相應的檢查；（3）對于持續(xù)昏迷的患者，在終止鎮(zhèn)靜治療后應首先進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)的篩查（如頭顱CT或MRI）以排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起的肌無力，且查體過程中應重視患者四肢深反射的變化，發(fā)現(xiàn)四肢深反射減弱或消失時應考慮并發(fā)ICU?AW的可能；（4）當患者心肺功能恢復并且連續(xù)評估血氣分析均回示正常而發(fā)生脫機困難時，應懷疑并發(fā)ICU?AW的可能[23]。

5.2 診斷方法

5.2.1 臨床評估 主要是針對危重癥患者治療過程中神經(jīng)肌肉情況、藥物治療史及神經(jīng)肌肉既往病史進行回顧的基礎(chǔ)上對肌力進行相應的檢測。方法主要包括以下幾方面。（1）徒手肌力測試：對于清醒可合作的ICU患者臨床多采用英國醫(yī)學研究委員會量表（MRCs）對肌力分級作為ICU?AW篩查工具。MRCs采用6級肌力評定法標準，通過雙上肢（伸腕、屈肘、肩外展）及雙下肢（踝關(guān)節(jié)背屈、伸膝、屈髖）肌力測評對肌肉功能進行評價，每組肌力分為0～5個等級，評分0～5分，總分60 分。MRCs＜48 分，考慮 ICU?AW[8，24]。由于 MRCs評估系統(tǒng)潛在的上限效應，故根據(jù)MRCs診斷為ICU?AW的患者建議進行電生理檢查和（或）肌活檢進一步明確診斷。（2）握力試驗：用于清醒可合作危重癥患者，可反映肌肉總體力量，ALI等[25]通過研究建議女性小于7 kg或男性小于11 kg考慮ICU?AW。（3）呼吸肌定量的測量參數(shù)：機械通氣的最大吸氣壓力（MIP）＜36 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）可診斷為 ICU?AW[2，26]。

5.2.2 神經(jīng)肌肉電生理學檢查 電生理檢查在早期即可開展。CIP主要表現(xiàn)為原發(fā)性運動、感覺神經(jīng)軸突變性，無脫髓鞘改變，運動神經(jīng)受累更常見，電生理學表現(xiàn)為復合肌肉動作電位（CMAP）及感覺神經(jīng)動作電位（SNAP）波幅降低或消失，而神經(jīng)傳導速度無或輕度改變。CIM是一種原發(fā)性肌病，與去神經(jīng)支配所致的繼發(fā)性肌病不同，電生理特征為CMAP波幅降低，而SNAP波幅及神經(jīng)傳導速度正常；靜止時可有或無自發(fā)電位如纖顫波、正尖波，收縮時運動單位電位（MUPs）早期募集現(xiàn)象，表現(xiàn)為短時程、低波幅的多相電位；肌纖維興奮性降低[27]。對于脫機困難考慮ICU?AW的患者可通過對膈神經(jīng)傳導速度，膈肌及肋間內(nèi)、外肌的針極肌電圖來進一步確定CIP或CIM是否是導致脫機困難的原因[28]。目前該檢查雖有診斷價值，但基于神經(jīng)電生理檢查來確診ICU?AW尚存在爭議，肌電圖和神經(jīng)傳導測定無法在危重癥患者中廣泛展開，因前者需要患者在清醒狀態(tài)下，且具備肌肉自主收縮能力；后者的準確性常常因ICU患者出現(xiàn)組織水腫所干擾，故ICU?AW需多因素判斷評估綜合診斷。

5.2.3 神經(jīng)肌肉病理學檢查 CIP患者周圍神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維喪失和原發(fā)性神經(jīng)軸突變性，且遠端病變較重，無炎性細胞浸潤。CIM肌活檢可見原發(fā)性肌損害，特有的病理現(xiàn)象為電子顯微鏡下可見選擇性肌球蛋白絲丟失，肌動蛋白絲和肌纖維Z區(qū)保留[29?30]。肌肉及神經(jīng)的病變可通過組織活檢明確診斷，然而作為有創(chuàng)檢查，神經(jīng)肌肉活檢術(shù)在當前臨床上缺乏確切的指征，存在爭議，所以目前未予推廣普及。

6 鑒別診斷

ICU?AW需與吉蘭?巴雷綜合征、重癥肌無力、肌萎縮側(cè)索硬化、橫紋肌溶解癥、副腫瘤綜合征、肉毒桿菌中毒、藥物中毒神經(jīng)病等引起的肌無力相鑒別。鑒別診斷主要依據(jù)詳細的病史詢問、臨床查體、針對性實驗室檢查和神經(jīng)電生理檢查，還應充分考慮患者基礎(chǔ)病變和藥物的影響。臨床查體時應特別注意肌無力的分布模式、腱反射改變、感覺障礙和眼征等重要體征。主要的鑒別診斷如下。（1）吉蘭?巴雷綜合征：自身免疫機制，脫髓鞘改變，發(fā)病前常有感染前驅(qū)癥狀，臨床表現(xiàn)為上行性麻痹，自主神經(jīng)功能紊亂癥狀較明顯；電生理檢查提示神經(jīng)傳導速度顯著減慢而動作電位波幅正常，腦脊液細胞學檢查出現(xiàn)蛋白?細胞分離現(xiàn)象，易與CIP鑒別。（2）重癥肌無力：受累骨骼肌病態(tài)疲勞、癥狀波動、晨輕暮重；可通過新斯的明藥物試驗或重復頻率電刺激來鑒別。（3）肌萎縮側(cè)索硬化：錐體束征明顯，此外電生理學表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害，伴有肌肉纖顫電位及正銳波。（4）肉毒桿菌中毒：肉毒桿菌造成神經(jīng)肌肉接頭傳遞功能障礙，根據(jù)患者有肉毒桿菌中毒的流行病學史和肌電圖易于鑒別。（5）多發(fā)性肌炎：四肢近端骨盆帶肌無力，多伴肌肉壓痛，且有肌酶明顯增高的血清學表現(xiàn)；肌電圖呈肌源性損害，活檢為典型肌炎病理特征；免疫抑制劑針對病因治療有效。

7 防 治

根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)研究文獻報道，ICU?AW目前臨床尚無有效的治療方法，因此應重視導致ICU?AW的危險因素，積極控制原發(fā)病，預防為主與功能康復是治療的關(guān)鍵。早期康復鍛煉是近年臨床實踐證實的預防ICU?AW的有效措施。

7.1 早期積極治療基礎(chǔ)疾病 國內(nèi)外流行病學顯示，敗血癥、MODS及SIRS持續(xù)時間與ICU?AW的發(fā)病率和嚴重程度呈正相關(guān)，早期合理應用抗生素盡快控制膿毒癥，加強導管相關(guān)護理防止感染加重，通過早期治療來預防 MODS 及 SIRS 的發(fā)生有助于預防 ICU?AW[10，31]。

7.2 早期康復鍛煉 國外大量研究證明，早期康復對于ICU?AW患者安全、有效。有學者認為，ICU患者生命征平穩(wěn)后應進行早期功能鍛煉和專業(yè)物理治療[32?33]。

目前，針對ICU?AW早期康復治療的相關(guān)研究提倡采用序貫策略，即根據(jù)患者的實際情況，由低級到高級，由簡單到復雜，循序漸進地進行康復訓練。具體的康復策略包括：四肢功能的鍛煉對于昏迷或鎮(zhèn)靜后不能自主活動的患者進行床上四肢全關(guān)節(jié)被動活動；對于清醒可合作的患者可將雙腿吊起，做類似腳踏車動作以促進下肢肌力康復；當肌力大于或等于4級時，患者可借助助行器在室內(nèi)步行鍛煉下肢肌肉功能[10，34]。軀體功能的鍛煉根據(jù)患者的情況可循序漸進地選擇床旁坐立、坐床邊椅上、床邊站立、協(xié)助行走進行康復訓練[35]。對于機械通氣的患者，呼吸肌康復鍛煉可縮短機械通氣時間，呼吸功能的鍛煉包括呼吸控制和呼吸肌訓練，除最小量化使用鎮(zhèn)靜劑、神經(jīng)肌肉阻滯劑等相關(guān)藥物以外，可通過調(diào)節(jié)通氣模式使患者盡可能保持有自主呼吸，另外還包括訓練患者下意識的縮唇式呼吸、有效咳嗽、腹式呼吸和主動呼吸循環(huán)技術(shù)等措施[36?37]。

7.3 營養(yǎng)支持 危重癥患者多由于胃腸道應激、長期不能正常進食等原因?qū)е聶C體長期處于負氮平衡狀態(tài)，進而影響肌蛋白的合成與分解，早期腸內(nèi)營養(yǎng)可減少ICU?AW的發(fā)生率[38]，目前提倡補充高脂、低糖配方腸內(nèi)營養(yǎng)劑。

7.4 心理支持 ICU患者常由于基礎(chǔ)疾病較重，需要支持治療的環(huán)境及設(shè)備較普通病房特殊、復雜，患者容易出現(xiàn)焦慮、恐懼、郁悶和絕望等情緒。黃躍英等[39]研究證實，改善ICU環(huán)境、增加溝通、聆聽音樂等心理干預措施可減少機械通氣患者鎮(zhèn)靜劑的使用量，縮短插管時間和ICU住院時間，降低ICU?AW的發(fā)生。

7.5 適度控制血糖 有研究顯示，胰島素強化治療（IIT）可以降低ICU?AW的發(fā)生率并改善其預后[19]，然而IIT也增加了低血糖發(fā)生的風險，其具體應用指征、最佳的血糖控制目標尚有爭議，需要更多的臨床研究結(jié)果來進一步明確。

7.6 神經(jīng)肌肉電刺激 神經(jīng)肌肉電刺激有助于改善危重患者的肌力，低電流可刺激肌肉收縮，增加肌肉的血流量與收縮力，可提高患者MRCs，減少ICU?AW的發(fā)生[35，40]。

8 小 結(jié)

大多數(shù)ICU?AW患者預后都存在不同程度的功能障礙。尤其是對于老年患者來說，康復過程緩慢且神經(jīng)肌肉功能障礙往往不能完全得到恢復。認識ICU?AW的發(fā)病、診斷及防治等可以幫助臨床醫(yī)生早期識別并采取相應干預措施。雖然某些危險因素并非能早期預防，例如膿毒血癥，但積極采取綜合治療可以降低ICU?AW的發(fā)病率。對于高血糖癥的危重癥患者，予以適當?shù)囊葝u素療法并密切監(jiān)測血糖變化情況。需要強調(diào)的是，危重癥患者的早期康復動員目前已成為有循證依據(jù)的治療策略，國外相關(guān)臨床研究已明確證實該策略可降低ICU?AW患者的發(fā)病率及死亡率。早期康復動員需量化鎮(zhèn)靜藥物的使用、個體化制定康復策略、多學科團隊有效協(xié)作來進一步優(yōu)化其療效。

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