鈉?葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑對糖尿病腎病保護作用的研究進展

雷明靜綜述，鐘 玲審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科，重慶400010）

鈉?葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑為一種新型降糖藥，有降糖、降壓、降尿蛋白、減輕體重、降尿酸、改善腎小球高濾過等作用。目前有研究提示，SGLT2抑制劑對糖尿病腎?。―N）患者降糖與降尿白蛋白作用不平行，提示其可能通過非糖依賴途徑發(fā)揮腎臟保護作用。本文對SGLT2抑制劑對DN保護作用、腎血流動力學(xué)、尿鈉排泄、降尿白蛋白肌酐比等機制做一綜述。

1 SGLT2抑制劑與DN的關(guān)系

DN為糖尿病患者的微血管重要并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制復(fù)雜，涉及的因素繁多，主要危險因素有糖尿病病程長、血糖控制不佳、肥胖、系統(tǒng)性高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂等，單獨的血糖升高不能完全解釋其發(fā)生、發(fā)展，盡管改善生活方式和藥物的使用[（降糖、降脂、降壓，尤其是腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)阻斷劑（RAASi）]可以有效地控制這些危險因素，但DN的發(fā)病率仍然居高不下，而且一旦出現(xiàn)腎功能異常，其進展速度要遠快于非糖尿病性慢性腎臟病。在過去的20年里，一些新型的治療策略，如雙重或三重RASSi用來減緩DN患者腎功能進展，但是這些方案的效果有限，且其安全性受到質(zhì)疑，迄今仍不推薦雙重或三重RASSi治療DN[1]。因此，對于能夠控制多種危險因素和可以保護腎臟結(jié)局的新療法成為研究熱點。

一種新型非胰島素依賴途徑的降糖藥——SGLT2抑制劑，其阻斷近端小管中鈉離子、葡萄糖重吸收，增加腎臟尿糖排泄并降低血糖[2]。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑除降糖作用外，還有降低糖尿病患者血壓、減輕體重、降低尿酸水平、改善腎小球高濾過、減少蛋白尿、增加尿鈉離子排泄等作用。目前，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMA）批準了3種口服SGLT2抑制劑（坎格列凈、達格列凈、恩格列凈），作為腎小球濾過率（eGFR）＞30 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病患者可選擇的二線或三線降糖治療藥物。

2 SGLT2抑制劑的腎臟保護作用獨立于降糖效應(yīng)

近年來，已有多項研究表明，SGLT2抑制劑腎臟保護作用可能通過非糖依賴途徑，獨立于其降糖作用。HEERSPINK等[3]對1450例2型糖尿病患者分別使用坎格列凈100、300 mg并與格列美脲6～8 mg進行對照，1年后，患者糖化血紅蛋白（HbA1c）分別下降0.81%、0.82%、0.93%，2年后HbA1c分別下降0.55%、0.65%、0.74%，而估計eGFR分別降低3.3、0.5、0.9 mL/（min×1.73 m2·年）（P＜0.01）。對于尿白蛋白/肌酐（UACR）≥30 mg/g的患者，坎格列凈300、100 mg對UACR下降作用均優(yōu)于格列美脲，提示坎格列凈能延緩2型糖尿病患者腎功能下降，其腎臟保護作用獨立于降糖作用。

PETRYKIV等[4]對超過4000例2型糖尿病患者參與的為期24周的11個3期臨床試驗進行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，盡管達格列凈對HbA1c的降低作用隨著腎功能下降而減弱，但仍能持續(xù)性降低UACR、體重和血壓。提示達格列凈降低UACR也獨立于降糖作用，并且不依賴eGFR水平。

在一項對于2型糖尿病合并高血壓患者的3期臨床試驗分析表明，達格列凈（10 mg）可以減少大概30%的尿白蛋白，這種對蛋白尿的減少作用在調(diào)整年齡、性別、HbA1c、血壓、體重或eGFR等因素后仍具有統(tǒng)計學(xué)意義[5]。提示SGLT2抑制劑的降尿蛋白作用主要來自腎血流動力學(xué)改變。

3 SGLT2抑制劑腎臟保護作用的機制

DN早期腎血流動力學(xué)改變表現(xiàn)為腎小球高濾過狀態(tài)，其對DN進展有重要影響。DN腎小球高濾過的發(fā)生機制目前有2種假說，一個為血流動力學(xué)假說，另一個為腎小管假說[6]。

血流動力學(xué)假說表明，腎小球超濾過是由入球小動脈與出球小動脈間壓力之差引起的[7]。根據(jù)血流動力學(xué)假說，目前研發(fā)的治療藥物有環(huán)加氧酶?2抑制劑、RAASi、一氧化氮合酶抑制劑和蛋白激酶C抑制劑[8]。這些藥物在臨床使用中被發(fā)現(xiàn)其保護腎臟的效果有限。

與血流動力學(xué)假說相反，腎小管假說提出，DN早期腎小球高濾過是由于近端腎小管SGLT2表達增加，使得近端腎小管對鈉離子的重吸收增加，減少了鈉離子輸送到遠曲小管致密斑部位[9]。當?shù)竭_致密斑的鈉離子濃度減少，激活致密斑感受器，生理性的反饋表現(xiàn)為減少球旁復(fù)合器中腺苷的產(chǎn)生，導(dǎo)致入球小動脈的擴張，進而使腎血流量和eGFR增加[10?11]。因此，近端腎小管對鈉離子重吸收增加與DN早期腎小球高濾過有關(guān)。腎小管假說為延緩DN進展提供了新思路。

3.1 改善DN早期高濾過 在早期的腎小球高濾過狀態(tài)中，SGLT2在腎臟中表達增加，增加的SGLT2使腎臟入球小動脈擴張，腎血漿流量增加，腎小球內(nèi)壓增加，eGFR明顯升高，使腎臟管球反饋（TGF）受損，導(dǎo)致尿蛋白的發(fā)生及腎功能下降[12]。SGLT2抑制劑能阻斷近端腎小管對葡萄糖和鈉離子的重吸收，增加鈉離子輸送到遠端致密斑部位，鈉離子的轉(zhuǎn)運為能量依賴性，通過促進腺苷三磷酸分解，增加了腺苷產(chǎn)生。腺苷結(jié)合腺苷1受體導(dǎo)致入球小動脈收縮，使腎臟血液灌注下降，降低腎小球內(nèi)壓及改善腎臟高濾過狀態(tài)，從而恢復(fù)受損的TGF。腎小球內(nèi)壓降低后通過腎小球濾過膜的蛋白減少，因此，UACR 降低，從而起到保護腎功能的作用[12?13]。

3.2 促進尿鈉排泄 PETRYKIV等[4]研究提示，達格列凈對DN患者的腎臟保護作用可能是抑制近端腎小管鈉重吸收，增加鈉離子輸送到遠端致密斑部位，最終增加尿鈉排泄[14]，減輕容量負荷和有利于TGF恢復(fù)，從而降低尿白蛋白及血壓，有利于延緩腎功能下降。并且DN患者的血壓通常對鈉離子敏感[15?16]，達格列凈降血壓及UACR的作用與尿鈉排泄相關(guān)。

3.3 降低UACR UACR作為腎臟損傷的標志物，也直接造成腎損傷，是慢性腎臟病進展為終末期腎臟?。‥SRD）的重要危險因素。SGLT2抑制劑可以短期、長期降低UACR。CHERNEY等[17]對DN患者使用恩格列凈治療12周后，與安慰劑相比，正常蛋白尿患者的UACR 較基線下降 7%（95%CI?12～?2，P=0.013），微量蛋白尿患者下降 25%（95%CI?31～?19，P＜0.0001），大量蛋白尿患者下降 32%（95%CI?41～?23，P＜0.0001）。持續(xù)164周的治療對UACR有持續(xù)性降低作用。停藥35 d后隨訪，在微量或大量蛋白尿患者中恩格列凈相比安慰劑組UACR下降。提示短期及長期恩格列凈使用對DN患者的UACR均有降低作用，但需更多長期大樣本安慰劑對照實驗證實。另有研究表示，坎格列凈（100 mg和300 mg）可以在26周內(nèi)將DN 3期的2型糖尿病患者UACR減少20%[18]。SGLT2抑制劑在預(yù)防和治療DN中的療效明確[19]。

4 SGLT2抑制劑的其他臨床獲益

SGLT2抑制劑除了對葡萄糖代謝有益外，對其他方面也有好處。在達格列凈治療中患者體重減輕比較明顯，在達格列凈及替格列凈治療的患者中可以觀察到腰圍顯著減少[20]。SGLT2抑制劑減輕體重可能是由于內(nèi)臟脂肪組織脂肪分解和脂質(zhì)代謝增加[21]。

SGLT2抑制劑同時可以降低血壓，既往有多項隨機對照研究證明改善高血壓能夠改善腎臟結(jié)局，其可以降低2型糖尿病患者舒張壓及收縮壓，降壓機制目前尚不完全明確，可能與滲透性利尿和尿鈉排泄相關(guān)。體重減輕及動脈硬化的改善可能也對其降壓作用有一定貢獻。盡管SGLT2抑制劑沒有被定義為降壓藥，但除了改善血糖之外，其對舒張壓及收縮壓的適度降低可能為大多數(shù)2型糖尿病患者提供額外的臨床益處。

5 總結(jié)及展望

SGLT2抑制劑通過抑制近端腎小管葡萄糖重吸收而增加尿糖排泄，有效降低血糖，同時通過非葡萄糖依賴途徑改善多種DN危險因素，發(fā)揮腎臟保護作用[22]。在EMPA?REG研究中，已將SGLT2抑制劑對2型糖尿病患者的心血管獲益寫入了相關(guān)臨床實踐指南，但鑒于該研究在腎臟保護方面的數(shù)據(jù)，認為SGLT2對腎臟雖然有益但寫入腎臟病指南還為時尚早[23]。而不斷出現(xiàn)的有關(guān)腎臟保護方面作用的研究，可能會鼓勵臨床醫(yī)生更多地使用SGLT2抑制劑，從而提供更多的臨床數(shù)據(jù)。

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